苯并吡唑类衍生物的设计、合成、杀虫活性及结合模式研究

施 蔓, 周 聪, 栗广龙, 徐晓勇, 邵旭升, 李 忠, 程家高

(华东理工大学 药学院，上海市化学生物学 （芳香杂环） 重点实验室，上海 200237)

蚜虫是最常见的刺吸式害虫之一[1]，不仅可以从幼叶、茎组织和豆荚中吸取汁液，还能传播多种植物病毒[2]，导致作物产量损失。使用化学杀虫剂是防控蚜虫最有效的手段。新烟碱类杀虫剂是当前世界上使用最广泛的杀虫剂之一，约占全球杀虫剂市场的25%[3]。自第一个新烟碱类杀虫剂吡虫啉(imidacloprid)[4]问世以来，啶虫脒(acetamiprid)[5]、噻虫嗪(thiamethoxam)[6]、噻虫啉(thiacloprid)[7]、噻虫胺(clothianidin)[8]、呋虫胺(dinotefuran)[9]、烯啶虫胺(nitenpyram)[10]、氟啶虫胺腈(sulfoxaflor)[11]、氟吡呋喃酮(flupyradifurone)[12]、flupyrimin[13]以及国内研发的环氧虫啉(cycloxylidin)[14]、哌虫啶(paichongding)[15]、环氧虫啶(cycloxaprid)[16-17]和戊吡虫胍(guadipyr)[18]等新烟碱类杀虫剂陆续上市。然而，新烟碱类杀虫剂因频繁大量使用而面临严重的抗性问题[19]并引发了蜂群崩溃综合征等[20]生态环境风险。开发安全高效、生态友好以及作用机制新颖的新烟碱类杀虫剂已成为研究的主要方向之一。

杜邦公司近年开发了两种介离子类新烟碱杀虫剂——triflumezopyrim[21]和dicloromezotiaz[22](图式1)。二者均作用于乙酰胆碱受体的正构位点，具有抑制烟碱乙酰胆碱受体(nicotine acetylcholine receptor，nAChR)的功能，与传统杀虫剂无交互抗性[23]。因介离子化合物具有高效低毒、对环境友好等优点[24]，这两个介离子化合物一经报道就引起了广泛关注。其中，贵州大学基于介离子类新烟碱杀虫剂化学结构，设计合成了全新的化合物1[25](图式2)，在100 mg/L 下对蚜虫的致死率达到100%。

图式1 triflumezopyrim 和dicloromezotiaz 的结构Scheme 1 The structures of triflumezopyrim and dicloromezotiaz

介离子结构因性质独特而受到广泛关注，然而对与其相应的非介离子结构的比较研究较少。本研究基于新报道的介离子化合物1 进行骨架结构跃迁，在保留相关药效团基础上设计了相应的非介离子结构，合成了30 个苯并吡唑类非介离子化合物。化合物设计思路见图式2，合成路线见图式3。开展了化合物理化性质预测、杀虫活性测试以及与乙酰胆碱结合蛋白(acetylcholine binding protein, AChBP)结合模式研究，以期考察介离子、非介离子结构间的性质差异对化合物活性的影响机制。

图式2 苯并吡唑类化合物的设计思路Scheme 2 Design strategy of benzopyrazole compounds

1 实验部分

1.1 仪器、药剂与试剂

Bruker AM-400 核磁共振仪 (德国Bruker 公司，内标：TMS，氘代试剂：DMSO-d6或 CDCl3)；MIicroMass GCT CA055 高分辨质谱仪(HRMS-EITOF，美国Waters 公司)；ThermoFisher QExactive(ESI-Orbitrap)液质联用仪(中国赛默飞世尔科技公司)；Büchi Melting Point B-540 熔点仪(瑞士Buchi 公司)。97%吡虫啉原药 (imidacloprid)，购自江苏克胜集团有限公司。除特殊说明外，所用的试剂均为市售分析纯。

图式3 苯并吡唑类化合物A1～A30 的合成路线Scheme 3 Synthetic route of benzopyrazole compounds A1-A30

1.2 化合物的合成

1.2.1 中间体3a～3o 的合成 参考文献[26]方法合成：将吲唑-3-羧酸 (1) (20 mmol)和四氢呋喃(THF) (30 mL)加入250 mL 圆底瓶中，室温搅拌下加入取代苯酚 (2a～2o) (20 mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI) (24 mmol)以及4-二甲氨基吡啶(DMAP) (2 mmol)，反应16 h，薄层色谱 (TLC) [V(正庚烷) :V(乙酸乙酯) = 2 : 1]监测至反应完成。旋转蒸发除去四氢呋喃，用乙酸乙酯 (30 mL × 3) 萃取。合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去乙酸乙酯，经硅胶柱层析 [V(正庚烷) :V(乙酸乙酯) = 3 : 1] 分离提纯，得中间体3a～3o，收率70%～83%。代表性中间体4-氟苯基-1H-吲唑-3-羧酸酯(3a):1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ12.51 (s, 1H), 8.47 (dd,J=8.1,1.3 Hz, 1H), 7.90 (dd,J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (td,J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (td,J=7.4, 1.2 Hz, 1H),7.50～7.45 (m, 2H), 7.35 (dd,J=7.3, 5.8 Hz, 2H)。

1.2.2 目标化合物A1～A30 的合成 参考文献[27]方法合成：将中间体3a～3o (5 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF) (10 mL)加入100 mL 圆底瓶中，室温搅拌下加入5-氯-2-(氯甲基)噻唑 (4) (5.5 mmol)或2-氯-5-(氯甲基)吡啶 (5) (5.5 mmol)、碳酸钾(6 mmol)和碘化钾 (0.25 mmol)，氩气氛围，搅拌加热至65 ℃，反应2 h，TLC [V(正庚烷):V(乙酸乙酯)=3 : 1] 监测至反应完成。用乙酸乙酯 (20 mL ×3) 萃取。合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去乙酸乙酯，经硅胶柱层析 [V(正庚烷) :V(乙酸乙酯)=3 : 1]分离提纯，得到目标化合物A1～A30。

4-氟苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A1):白色固体832 mg, 收率43%, m.p.153.2～153.9 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.15 (dd,J=8.4, 1.3 Hz, 1H),7.90 (dd,J=8.5 Hz, 1.3Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48(td,J=8.3,1.4 Hz, 1H), 7.41 (td,J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.33～7.29 (m, 2H),7.22 (d,J=8.5 Hz, 2H), 6.27 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ160.72 (d,=244.1 Hz), 159.02, 153.51, 148.10, 145.76(d,4JCF=2.8 Hz), 141.44, 134.37, 127.32, 126.44, 123.82,123.25 (d,3JCF=8.6 Hz), 122.32, 121.41, 118.79, 116.55 (d,=23.6 Hz), 45.65.HRMS (ESI):ClFN3O2S (M +H)+, 计算值388.0317, 理论值388.0323;ClFN3O2S(M + H)+, 计算值390.0288, 理论值390.0289。

4-氯苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A2)：白色固体786 mg, 收率39%, m.p.152.1～153.0 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.15 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53～7.46 (m, 3H), 7.45～7.40 (m,1H), 7.29 (d,J=8.9 Hz, 2H), 6.26 (s, 2H).13C NMR (100 MHz,CDCl3),δ158.93, 154.73, 153.92, 148.57, 148.23, 141.55,132.32, 130.08, 129.69, 127.61, 126.72, 123.97, 123.32,121.55, 118.91, 49.27.HRMS (ESI):Cl2N3O2S (M +H)+,计算值404.0022, 理论值404.0020;Cl37ClN3O2S(M + H)+, 计算值405.9992, 理论值405.9990;Cl2N3O2S(M + H)+, 计算值407.9963, 理论值407.9960。

4-溴苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A3)：白色固体1028 mg, 收率46%, m.p.143.8～144.1 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.14 (d,J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68～7.63 (m, 2H), 7.48 (ddd,J=8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.45～7.39 (m, 1H), 7.27～7.21 (m, 2H),6.27 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ152.15, 149.01,148.11, 142.62, 141.44, 134.33, 132.88, 127.33, 126.51,123.84, 123.55, 122.22, 121.35, 118.82, 117.26, 49.15.HRMS(ESI): C18Br35ClN3O2S (M + H)+, 计算值447.9517, 理论值447.9514; C18Br35ClN3O2S (M + H)+, 计算值449.9496，理论值449.9492; C18Br37ClN3O2S (M + H)+,计算值 449.9496, 理论值449.9492;Br37ClN3O2S (M +H)+, 计算值 451.9467, 理论值451.9461。

对甲苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A4)：白色固体635 mg, 收率33%, m.p.129.8～130.5 ℃ ;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.26 (dd,J=8.1, 1.3 Hz, 1H),7.60 (dd,J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H) 7.39 (td,J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (td,J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (dd,J=7.3, 1.2 Hz,2H), 7.00～6.94 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 2.34 (d,J=1.4 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ153.92, 148.22, 147.87,141.54, 137.75, 136.52, 134.61, 130.42, 127.35, 126.34,123.92, 122.81, 121.66, 121.52, 118.78, 49.18, 21.11.HRMS(ESI): C19ClN3O2S (M + H)+, 计算值384.0568, 理论值384.0565; C19ClN3O2S (M + H)+, 计算值386.0539, 理论值386.0535。

4-甲氧基苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯 (A5)：白色固体1077 mg, 收率54%, m.p.136.1～136.6 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.17 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.47 (dd,J=8.8, 6.7 Hz, 1H),7.43～7.37 (m, 1H), 7.28～7.22 (m, 2H), 7.07～7.00 (m, 2H),6.27 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ159.42, 157.89, 153.50, 148.09, 143.41, 141.42, 134.50,127.28, 126.25, 123.79, 122.55, 121.56, 118.66, 116.10,114.88, 55.76, 49.07.HRMS (ESI): C19ClN3O3S (M +H)+, 计算值384.0568, 理论值400.0517; C19ClN3O3S(M + H)+, 计算值402.0488, 理论值402.0478。

2-氟苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A6)：白色固体836 mg, 收率43%, m.p.131.5～132.1 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.26 (dd,J=8.4, 1.5 Hz, 1H),7.59 (dd,J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (td,J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38～7.30 (m, 2H), 7.15～7.11 (m, 2H), 7.10～7.05 (m,1H), 6.24 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ157.86,154.45 (d,=196.1 Hz), 152.94, 148.11, 141.44, 134.30,127.83 (d,=21.4Hz), 127.29, 126.48, 124.77 (d,=3.8 Hz), 124.46 (d,3JCF=7.0 Hz), 124.04, 123.86, 123.07 (d,=6.9 Hz), 121.98, 118.73, 117.05 (d,=18.3 Hz), 49.08.HRMS (ESI): C18ClFN3O2S (M + H)+, 计算值388.0318,理论值388.0314; C18ClFN3O2S (M + H)+, 计算值390.0288, 理论值390.0284。

2-氯苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A7)：白色固体725.4 mg, 收率36%, m.p.141.7～142.5 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.03 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (d,J=7.5 Hz, 2H), 7.32～7.23(m, 2H), 7.04～6.99 (m, 2H), 6.25 (s, 2H).13C NMR (100 MHz,CDCl3),δ153.29, 147.95, 141.48, 141.23, 140.14, 136.00,134.80, 130.74, 128.08, 127.83, 127.34, 127.04, 126.51,125.65, 123.02, 118.73, 118.42, 48.88.HRMS (ESI):C18Cl2N3O2S (M + H)+, 计算值404.0022, 理论值404.0017; C18Cl37ClN3O2S (M + H)+, 计算值405.9992,理论值405.9987; C18Cl2N3O2S (M + H)+, 计算值407.9963, 理论值407.9957。

2-溴苯基1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A8)：白色固体 983 mg, 收率44%, m.p.125.1～126.8 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.28～8.24 (m, 1H), 7.88 (s,1H), 7.79～7.74 (m, 2H), 7.53～7.46 (m, 2H), 7.46～7.41 (m,1H), 7.38 (dd,J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (d,J=1.6 Hz, 1H), 6.29(s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ155.64, 152.49,150.62, 143.12, 142.38, 136.89, 135.11, 133.71, 128.64,128.57, 125.50, 123.01, 122.33, 121.88, 121.66, 115.57,111.52, 50.47.HRMS (ESI): C18Br35ClN3O2S (M + H)+,计算值447.9517, 理论值447.9511; C18Br35ClN3O2S (M + H)+,计算值449.9496, 理论值 449.9490; C18Br37ClN3O2S(M + H)+, 计算值449.9496, 理论值449.9490; C18Br37ClN3O2S(M + H)+, 计算值451.9467, 理论值451.9460。

邻甲苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A9)：白色固体977 mg, 收率51%, m.p.130.2～131.3 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.20 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51～7.45 (m, 1H), 7.42 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.38～7.28 (m, 3H), 7.24 (d,J=8.2 Hz, 1H), 6.29 (s,2H), 2.31 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ158.91,153.47, 148.66, 148.12, 141.45, 134.48, 131.55, 130.36,127.30, 126.85, 126.34, 125.48, 123.87, 122.52, 122.11,121.50, 118.74, 49.06, 16.47.HRMS (ESI): C19ClN3O2S (M + H)+,计算值384.0568, 理论值384.0565; C19ClN3O2S (M +H)+, 计算值386.0539, 理论值386.0535。

2-甲氧基苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯 (A10):白色固体798 mg, 收率40%, m.p.138.9～139.5 ℃;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),δ8.07 (dd,J=8.3, 1.3 Hz,1H), 7.89 (dd,J=8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (ddd,J=8.5, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.44～7.40 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.25(dd,J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.07 (td,J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.28 (s,2H), 3.79 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6),δ158.03,152.14, 151.35, 147.71, 142.04, 139.01, 135.80, 128.10,127.68, 126.63, 123.65, 123.58, 122.87, 121.69, 121.26,118.89, 113.56, 56.39, 49.28.HRMS (ESI): C19ClN3O3S(M + H)+, 计算值4 0 0.0 5 1 7, 理论值4 0 0.0 5 0 6;C19H1437ClN3O3S (M + H)+, 计算值402.0488, 理论值402.0473。

3-(三氟甲基)苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯 (A11):白色固体1027 mg, 收率47%, m.p.129.5～130.9 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.03 (d,J=8.3 Hz,1H), 7.79 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d,J=5.4 Hz,2H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (dt,J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.39～7.29 (m,2H), 6.15 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ158.51,153.53, 150.08, 148.13, 141.46, 134.28, 132.45 (q,=33.1 Hz), 130.43, 127.37, 126.65, 125.45, 123.88, 123.50(q,1JCF=270.8Hz), 123.44 (d,3JCF=3.6 Hz), 122.01, 121.30,119.12 (d,3JCF=4.0 Hz), 118.89, 49.16.HRMS (ESI):C19ClF3N3O2S (M + H)+, 计算值438.0285, 理论值438.0281; C19ClF3N3O2S (M + H)+, 计算值440.0256, 理论值440.0251。

3-氟苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A12)：白色固体1219 mg, 收率63%, m.p.128.1～129.0 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.26 (dd,J=8.3, 1.3 Hz, 1H),7.91 (s, 1H), 7.60 (dd,J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (td,J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.33～7.28 (m, 2H), 7.06～7.01 (m, 1H), 6.89 (dt,J=9.0, 1.9 Hz, 1H), 6.83 (dt,J=7.5, 1.9 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ163.02 (d,=201.4 Hz),155.93, 152.94 (d,3JCF=6.9 Hz), 151.53, 143.12, 142.63,135.76, 135.03, 130.14 (d,=6.1 Hz), 128.36, 123.49,122.54, 121.72, 115.13 (d,=2.2 Hz), 112.50 (d,=16.0 Hz), 111.48, 109.54 (d,=16.0 Hz), 50.47.HRMS (ESI):C18ClFN3O2S (M + H)+, 计算值388.0314, 理论值388.0317; C18ClFN3O2S (M + H)+, 计算值390.0284, 理论值390.0288。

3-氯苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A13)：白色固体1189 mg, 收率59%, m.p.130.5～131.2 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.26 (dd,J=8.1, 1.3 Hz, 1H),7.91 (s, 1H), 7.60 (dd,J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.47～7.39 (m, 3H),7.36 (td,J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98～6.94 (m, 1H),6.21 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ155.93, 152.49,151.23, 143.12, 142.38, 136.89, 135.11, 134.34, 130.86,128.57, 125.78, 123.01, 122.33, 121.88, 121.80, 120.69,111.52, 50.47.HRMS (ESI): C18Cl2N3O2S (M + H)+, 计算值404.0018, 理论值404.0022; C18Cl37ClN3O2S (M +H)+, 计算值405.9988, 理论值405.9992; C18H1137Cl2N3O2S(M + H)+, 计算值407.9958, 理论值407.9963。

间甲苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A14)：白色固体900 mg, 收率47%, m.p.129.7～130.4 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.21 (dd,J=8.2, 1.3 Hz, 1H),7.95 (s, 1H), 7.56 (dd,J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (td,J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (td,J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.26～7.23 (m, 1H),7.07～7.03 (m, 1H), 6.95 (dd,J=5.9, 1.9 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H),2.35 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ154.87, 152.43,151.40, 142.16, 141.33, 139.77, 136.54, 135.13, 129.49,128.43, 125.54, 123.50, 122.52, 122.30, 121.76, 118.89,112.48, 49.47, 21.32.HRMS (ESI): C19ClN3O2S (M +H)+, 计算值384.0561, 理论值384.0568; C19ClN3O2S(M + H)+, 计算值386.0531, 理论值386.0539。

2,4-二氟苯基-1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯 (A15)：白色固体997.5 mg, 收率50%, m.p.148.7～149.5 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.16 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56～7.34 (m, 3H), 7.17～7.02 (m,2H), 6.28 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ160.63 (dd,JCF=248.4, 10.4 Hz), 157.86, 154.22 (dd,JCF=252.8, 12.5 Hz),153.53, 148.13, 141.47, 140.67, 134.24, 133.73 (dd,JCF=12.6,3.9 Hz), 127.36, 126.63, 124.57～124.34(m), 124.06, 121.38,118.82, 111.65 (dd,JCF=23.2, 3.6 Hz), 105.51 (dd,=26.9,22.2 Hz), 49.13.HRMS (ESI): C18ClF2N3O2S (M + H)+,计算值400.0659, 理论值400.0655; C18ClF2N3O2S (M +H)+, 计算值402.0629, 理论值402.0625。

4-氟苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A16): 白色固体1219.2 mg, 收率64%, m.p.131.3～132.7 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.54 (d,J=2.4 Hz, 1H), 8.15(dd,J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (dd,J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.75 (dd,J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (td,J=8.3, , 1.2 Hz, 1H), 7.41 (td,J=8.6, 1.3Hz, 1H), 7.30 (d,J=8.3 Hz, 2H), 7.25 (d,J=8.3 Hz,1H), 7.19 (d,J=8.5 Hz, 2H), 6.14 (s, 2H).13C NMR (100 MHz,CDCl3),δ160.68 (d,=245.4 Hz), 158.81, 151.53, 149.69,148.05, 145.77 (d,=2.2 Hz), 138.93, 130.59, 127.19,126.33, 124.39, 124.01, 123.23 (d,3JCF=8.5 Hz), 122.62,121.43, 118.75, 116.48 (d,=23.7 Hz), 53.62.HRMS (ESI):C20ClFN3O2(M + H)+, 计算值382.0753, 理论值382.0749; C20ClFN3O2(M + H)+, 计算值384.0724, 理论值384.0719。

4-氯苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A17): 白色固体1489 mg, 收率75%, m.p.130.8～131.5 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.50 (d,J=2.4 Hz, 1H), 8.10 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.87 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.71 (dd,J=8.3, 2.5 Hz,1H), 7.46～7.42 (m, 3H), 7.40～7.35 (m, 1H), 7.26 (d,J=8.3 Hz,1H), 7.23～7.19 (m, 2H), 6.10 (s, 2H).13C NMR (100 MHz,CDCl3),δ158.54, 155.19, 149.56, 148.02, 139.11, 132.06,130.66, 129.85, 129.39, 127.31, 126.44, 124.51, 123.99,123.13, 121.41, 118.70, 116.84, 53.58.HRMS (ESI):C20Cl2N3O2(M + H)+, 计算值398.0458, 理论值398.0454; C20Cl37ClN3O2(M + H)+, 计算值400.0428, 理论值400.0424; C20Cl2N3O2(M + H)+, 计算值402.0399,理论值402.0394。

4-溴苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A18)：白色固体1706 mg, 收率77%, m.p.135.3～136.5 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.54 (d,J=2.6 Hz, 1H), 8.14(dd,J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (dd,J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (dd,J=7.9, 2.6 Hz ,1H), 7.68～7.60 (m, 2H), 7.48 (td,J=8.7, 1.5 Hz,1H), 7.41 (td,J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d,J=8.0 Hz ,1H),7.22～7.16 (m, 2H), 6.14 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ158.43, 151.54, 149.71, 148.99, 148.03, 138.90, 132.82,130.52, 127.19, 126.38, 124.36, 124.00,122.43, 123.55,121.38, 119.73, 118.79, 53.64.HRMS (ESI): C20Br35ClN3O2(M + H)+, 计算值441.9952, 理论值441.9948; C20Br37ClN3O2(M + H)+, 计算值443.9932, 理论值443.9918; C20Br35ClN3O2(M + H)+，计算值443.9932, 理论值443.9918; C20Br37ClN3O2(M + H)+, 计算值445.9902, 理论值445.9888。

对甲苯-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A19): 白色固体1413.7 mg, 收率75%, m.p.140.7～141.5 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.59 (d,J=2.3 Hz, 1H), 8.18(dd,J=8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (dd,J=8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd,J=7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (td,J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (td,J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (d,J=7.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J=8.1 Hz,2H), 7.16 (d,J=8.1 Hz, 2H), 6.15 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ151.49, 149.77, 148.06, 143.02,138.96, 136.33, 134.11, 130.68, 130.27, 127.11, 126.11,124.32, 124.00, 121.58, 121.41, 118.65, 112.41, 53.56, 20.98.HRMS (ESI): C21ClN3O2(M + H)+, 计算值378.1004, 理论值378.1002; C21ClN3O2(M + H)+, 计算值380.0974,理论值380.0972。

4-甲氧基苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯 (A20): 白色固体1473.7 mg, 收率75%, m.p.125.2～126.1 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.55 (d,J=2.4 Hz, 1H), 8.18(ddJ=8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (dd,J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd,J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd,J=8.4, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.40(ddd,J=8.3, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (d,J=8.3 Hz, 1H),7.23～7.17 (m, 2H), 7.04～6.99 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 3.88 (s,3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ159.23, 157.83, 151.48,149.75, 148.04, 143.39, 138.97, 130.68, 127.13, 126.13,124.35, 123.97, 122.96, 122.54, 121.59, 118.64, 114.79, 55.74,53.56.HRMS (ESI): C21ClN3O3(M + H)+, 计算值394.0953, 理论值394.0947; C21ClN3O3(M + H)+, 计算值396.0923, 理论值396.0917。

2-氟苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A21): 白色固体1200 mg, 收率63%, m.p.130.8～131.2 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.56 (d,J=2.4 Hz, 1H), 8.18(dd,J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (dd,J=8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (dd,J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (ddd,J=8.4, 6.7, 1.3 Hz, 1H),7.45～7.39 (m, 1H), 7.39～7.33 (m, 2H), 7.29 (d,J=3.7 Hz, 3H),6.15 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ156.57 (d,=229.9 Hz), 152.95, 151.53, 149.73, 148.10, 138.91,137.43 (d,=12.8 Hz), 130.54, 127.78 (d,=7.2 Hz),127.19, 126.39, 124.76 (d,=3.9 Hz), 124.38, 124.23,123.89, 122.29, 121.52, 118.72(d,=8.1 Hz), 117.02 (d,=18.4 Hz), 53.61.HRMS (ESI): C20ClFN3O2(M +H)+, 计算值382.0753, 理论值382.0749; C20ClFN3O2(M +H)+, 计算值384.0724, 理论值384.0719。

2-氯苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A22): 白色固体1370 mg, 收率69%, m.p.128.8～130.5 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.55 (d,J=2.4 Hz, 1H), 8.23 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd,J=8.2, 2.5 Hz,1H), 7.57 (dd,J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.51～7.45 (m, 1H),7.45～7.39 (m, 2H), 7.35 (d,J=7.3 Hz, 2H), 7.29 (d,J=8.3 Hz,1H), 6.16 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ157.87,151.54, 149.74, 148.11, 146.33, 138.89, 130.64, 130.58,128.02, 127.72, 127.20, 127.11, 126.38, 124.35, 124.26,123.96, 122.39, 121.64, 118.71, 53.65.HRMS (ESI):C20Cl2N3O2(M + H)+, 计算值398.0458, 理论值398.0451;C20Cl37ClN3O2(M + H)+, 计算值400.0428, 理论值400.0421; C20Cl2N3O2(M + H)+, 计算值402.0399, 理论值402.0391。

2-溴苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A23): 白色固体1587.6 mg, 收率72%, m.p.126.8～127.2 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.43 (d,J=2.5 Hz, 1H), 8.17(dd,J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.97～7.92 (m, 1H), 7.85～7.80 (m,1H), 7.74 (dd,J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.59～7.55 (m, 2H),7.54～7.45 (m, 3H), 7.36 (ddd,J=8.8, 6.4, 2.7 Hz, 1H), 6.17 (s,2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ157.91, 151.53, 149.74,148.12, 147.59, 138.92, 133.69, 130.59, 128.74, 128.04,127.20, 126.37, 124.35, 124.24, 124.02, 122.48, 121.73,118.70, 116.35, 53.66.HRMS (ESI): C20Br35ClN3O2(M +H)+, 计算值441.9952, 理论值441.9948; C20Br35ClN3O2(M + H)+, 计算值443.9932, 理论值443.9918; C20Br37ClN3O2(M + H)+, 计算值443.9932, 理论值443.9918; C20Br35ClN3O2(M + H)+, 计算值445.9902, 理论值445.9888。

邻甲苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A24): 白色固体1281.8 mg, 收率68%, m.p.155.2～156.9 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.67 (d,J=2.6 Hz, 1H), 8.31(dd,J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dd,J=8.6, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (dd,J=8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (td,J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (td,J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.50～7.43 (m, 2H), 7.42 (d,J=3.1 Hz, 2H),7.30 (d,J=8.2 Hz, 1H), 6.27 (d,J=5.5 Hz, 2H), 2.35 (d,J=4.8 Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ158.69, 151.51,149.77, 148.64, 148.06, 138.95, 131.51, 130.69, 130.34,127.27, 127.14, 126.79, 126.22, 124.51, 124.32, 124.05,122.10, 121.53, 118.71, 53.59, 16.40.HRMS (ESI):C21ClN3O2(M + H)+, 计算值378.1004, 理论值378.0996; C21ClN3O2(M + H)+, 计算值380.0974, 理论值380.0966。

2-甲氧基苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯 (A25): 白色固体1375.5 mg, 收率70%, m.p.132.7～134.0℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.55 (d,J=2.4 Hz, 1H),8.21 (dd,J=8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.89 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd,J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd,J=8.5, 6.7, 1.2 Hz, 1H),7.41～7.36 (m, 1H), 7.34 (td,J=8.0, 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.30～7.22(m, 2H), 7.11～7.04 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 3.82 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ158.23, 151.40, 151.23, 149.78,148.08, 139.00, 138.94, 130.93, 130.82, 127.55, 127.07,125.95, 124.25, 123.08, 122.93, 121.83, 120.95, 118.51,112.66, 55.91, 53.54.HRMS (ESI): C21ClN3O3(M + H)+,计算值394.0953, 理论值394.0950; C21ClN3O3(M +H)+, 计算值396.0923, 理论值396.091720。

3-(三氟甲基)苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯 (A26): 白色固体1401 mg, 收率65%, m.p.121.5～121.9 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.55 (d,J=2.5 Hz,1H), 8.15 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.76 (dd,J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.69～7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (tdd,J=8.5, 5.6, 1.9 Hz, 2H), 7.43 (ddd,J=7.9, 6.7, 1.1 Hz, 1H),7.32 (s, 1H), 6.15 (s, 2H).13C NMR(100 MHz, CDCl3),δ155.93, 152.03 (d,=1.2Hz), 150.62, 147.93, 142.38,137.52, 134.62, 133.38, 131.82 (q,=25.9 Hz), 130.14(d,=1.2Hz), 128.57, 124.47, 123.53(q,=214.4 Hz),123.01, 122.33, 121.88, 121.55 (q,=3.8Hz), 120.81,119.34 (q,=3.1 Hz), 111.52 , 53.12.HRMS (ESI):C21ClF3N3O2(M + H)+,计算值432.0721, 理论值432.0714; C21ClF3N3O2(M + H)+, 计算值434.0692, 理论值434.0688。

3-氟苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A27)：白色固体990 mg, 收率52%, m.p.124.2～124.9 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.53～8.51 (m, 1H), 8.26 (dd,J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.71 (dd,J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.49 (dd,J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (td,J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.38～7.33 (m,2H), 7.30 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.06～7.01 (m, 1H), 6.89 (dt,J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.83 (dt,J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ163.23 (d,=200.0 Hz),156.47, 153.03 (d,=6.8 Hz), 149.45, 147.88, 142.34,136.98, 134.25, 133.31, 130.19 (d,=7.4 Hz), 126.66,124.41, 123.23, 122.15, 121.61, 117.34 (d,=2.6 Hz),112.29 (d,=21.5 Hz), 111.35, 109.30 (d,=21.5 Hz),49.73.HRMS (ESI): C20ClFN3O2(M + H)+, 计算值382.0750, 理论值382.0753; C20ClFN3O2(M + H)+, 计算值384.0720, 理论值384.0724。

3-氯苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A28)：白色固体1131 mg, 收率57%, m.p.126.3～127.4 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.50～8.47 (m, 1H), 8.26 (dd,J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (dd,J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd,J=8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.45～7.39 (m, 3H), 7.36 (td,J=8.5, 1.5 Hz,1H), 7.29 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (d,J=1.7 Hz, 1H), 6.97～6.94(m, 1H), 6.19 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ154.86,151.26, 150.62, 147.88, 142.38, 137.52, 134.72, 134.34,133.29, 130.86, 127.52, 125.78, 124.47, 123.01, 122.34,121.63, 121.13, 120.69, 111.52, 53.12.HRMS (ESI):C20Cl2N3O2(M + H)+, 计算值398.0455, 理论值398.0458; C20Cl37ClN3O2(M + H)+, 计算值400.0425, 理论值400.0428; C20Cl2N3O2(M + H)+, 计算值402.0395,理论值402.0398。

间甲苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯(A29)：白色固体1168 mg, 收率62%, m.p.129.2～130.1 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.58～8.55 (m, 1H), 8.24 (dd,J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.70～7.67 (m, 1H), 7.50 (dd,J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.41 (td,J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (td,J=8.5, 1.5 Hz,1H), 7.32 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.27 (d,J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (d,J=8.5 Hz, 1H), 6.95 (dd,J=8.3, 1.9 Hz, 2H), 6.25 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ155.93, 151.40, 150.62, 147.93,142.38, 139.77, 137.52, 134.62, 133.38, 129.49, 128.57,125.54, 124.47, 123.01, 122.52, 122.33, 121.88, 118.89,112.02 , 53.12 , 21.50.HRMS (ESI): C21ClN3O2(M +H)+, 计算值378.1001, 理论值378.1004; C21ClN3O2(M +H)+, 计算值380.0971, 理论值380.0974。

2,4-二氟苯基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-3-羧酸酯 (A30): 白色固体1498.5 mg, 收率74%, m.p.124.8～125.9 ℃;1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ8.55 (d,J=2.4 Hz,1H), 8.16 (d,J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.92 (d,J=8.5, 1.3 Hz,1H), 7.75 (dd,J=8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (td,J=7.6, 1.3 Hz, 1H),7.43 (td,J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.37～7.32 (m, 2H), 7.05～6.93 (m,2H), 6.15 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ160.58 (dd,JCF=248.8, 10.2 Hz), 157.68, 154.64 (dd,JCF=237.5, 11.7 Hz),151.59, 149.72, 148.08, 138.96, 138.87, 133.74 (d,=12.1 Hz), 130.45, 127.23, 126.75, 126.52, 124.38 (t,=14.2 Hz),122.01, 121.41, 118.79, 111.60 (dd,JCF=23.1, 3.4 Hz), 105.46(d d,=2 6.9, 2 2.4 H z), 5 3.6 6.H R M S (E S I):C20ClF2N3O2(M + H)+, 计算值406.0223, 理论值406.0219; C20ClF2N3O2(M + H)+, 计算值408.0194, 理论值408.0189。

1.3 生物活性测试

1.3.1 测定方法 以苜蓿蚜Aphis craccivora为杀虫活性测试对象，采用标准浸渍法操作流程进行测定[28]。准确称取各供试化合物和吡虫啉各10 mg，分别加入含1 mL 二甲基亚砜 (DMSO) 以及19 mL曲拉通的水中，配制成 500 mg/L 的药液。将苜蓿蚜成虫饥饿 2 h 后接入新鲜培养的蚕豆苗上(每株15～20 头)，待试虫在豆苗上稳定后，采用SOP 浸渍法将带虫豆苗在药液中浸泡 4～6 s，共 3 次。吸去多余药液，转移至海绵上，并以DMSO 体积分数为5%的曲拉通水溶液作为空白对照、以500 mg/L的吡虫啉药液为阳性对照。在温度(24 ± 1) ℃、光照周期 16 h/8 h (L/D)、相对湿度70%～80%条件下培养，每组重复3 次。在处理后48 h 调查死虫数和活虫数。以毛笔轻触虫体，无反应视为死虫。

1.3.2 数据处理 利用记录的原始数据计算死亡率，结果取3 次重复的平均值。对初步计算的数据进行校正，除去自然死亡数。以校正死亡率[校正死亡率=(处理死亡率-对照死亡率)/(1-对照死亡率)×100%]为依据，统计目标化合物的活性。

1.4 理化性质预测及分子对接

用网络服务器 ALOGPS 2.1 (http://www.vcclab.org/lab/alogps/start.html) 对目标化合物的油水分配系数 (logP) 和溶解度 (logS) 进行预测，用软件ACD/Labs 预测化合物的 pKa。AChBP 是烟碱乙酰胆碱受体 (nAChR)的同源蛋白，具有与nAChR相同的乙酰胆碱结合位点和类似的功能，可用于研究杀虫剂对nAChR 的作用模式[29]。选择突变后的淡水蜗牛Lymnaea stagnalis神经胶质细胞中的乙酰胆碱结合蛋白(Ls-AChBP)与dicloromezotiaz的复合物晶体结构 (PDB : 7PDR)[30]进行分子对接研究，利用Glide 软件进行目标化合物A1 和化合物1 与Ls-AChBP 的活性位点的分子对接，活性口袋定义为以dicloromezotiaz 分子为中心、半径为10 Å (1 nm) 的区域。

2 结果与分析

2.1 目标化合物合成

本研究设计的目标化合物合成路线简短有效，通过两步反应即得最终产物。首先是中间体吲唑羧酸酯(3a～3o)的合成：以吲唑-3-羧酸(1)和取代苯酚(2a～2o)为起始原料，以EDCI 为缩合剂，DMAP 为催化剂，在THF 溶剂中室温下反应即得。随后利用2-氯-5-氯甲基噻唑(4)和2-氯-5-氯甲基吡啶(5)，在DMF 溶剂中以K2CO3作为碱，对中间体吲唑羧酸酯1 位N 进行取代，即得目标产物(A1～A30)。

2.2 杀虫活性

测试结果 (表1)表明，在500 mg/L 下，部分目标化合物对苜蓿蚜有一定的杀虫活性，其中化合物A1、A7、A16 和A22 对苜蓿蚜的致死率在40%左右。初步分析可知，当在苯环的2 位和4 位分别用氯和氟原子取代时，活性相对较好。

表1 目标化合物的理化性质以及杀虫活性 (500 mg/L)Table 1 The physicochemical properties and insecticidal activities of the target compounds (500 mg/L)

2.3 结合模式研究

化合物A1 与介离子先导化合物1 具有相同的药效团结构。分析化合物A1 和先导1 与AChBP的结合模式(图1)，可以发现两个化合物的结合模式相似，二者的羰基均能与Arg55(精氨酸)形成氢键；同时，两个化合物中的2-氯噻唑环均能与Trp143(色氨酸) 形成“π-π 堆积”作用，其上的氮原子与水分子形成氢键。化合物A1 中的苯并吡唑环和化合物1 中的咪唑并吡啶环均能与Trp53 (色氨酸)和Tyr185 (酪氨酸) 形成“π-π 堆积”作用，这也符合大多数新烟碱类杀虫剂与AChBP 的结合模式。

2.4 理化性质分析

化合物A1 虽具有一定的杀虫活性，但活性显著低于化合物1。介离子结构具有独特的经典表面分布，图2A 为化合物A1 和化合物1 的静电势表面图，从图中可以明显地看出与化合物A1 相比，化合物1 有更强的负电性。对比小分子结构差异可以发现，化合物1 中正负电荷中心不重合，导致电荷分布不均匀使化合物1 具有一定的极性。图2B是化合物A1 和化合物1 与Ls-AChBP 结合口袋的静电势表面图，结合口袋处的氨基酸残基呈现出较强的正电性。偏负电的化合物1 更易与正电性的Ls-AChBP 结合口袋产生静电相互作用，这可能是化合物1 高杀虫活性的原因之一。

图2 化合物A1 和化合物1 (A) 及其与AChBP (B) 相互作用的静电势表面Fig.2 The electrostatic potential surface of compounds A1 and 1 (A), and their interactions with AChBP (B)

进一步分析化合物理化性质(表1)发现，目标化合物logP预测值在4.37～5.26 之间，显著高于化合物1(1.31)，目标化合物具有较强的亲脂性。目标化合物logS预测值在(-5.88)～(-4.01)之间，与化合物1 (-4.92)相当。目标化合物脂溶性大，而常见防治刺吸式口器害虫药物的logP大都位于 (-0.5)～3.5 之间[31]，这可能是在结合模式相近情况下，目标化合物活性较低的重要原因。

3 结论

本研究基于最新报道的高活性介离子类nAChR调节剂结构，通过骨架跃迁策略设计合成了30 个未见报道的苯并吡唑类化合物，并初步测定了目标化合物对苜蓿蚜的杀虫活性。结果表明，化合物A1、A7、A16 和A22 在500 mg/L 时对苜蓿蚜的致死率约为40%。初步构效关系分析发现，在苯环的2 位和4 位为Cl 和F 取代时，化合物活性较好。介离子结构与非介离子结构结合模式相近，其理化性质以及静电势表面的差异可能是导致目标化合物活性比介离子化合物1 低的主要原因。