牛膝醇提物经皮透入治疗骨质疏松症的临床研究

杨洪杰，陈晓东，彭力平，梁鹏展，杨学军，蒋林博

骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种以骨量减少、机体骨组织微细结构破坏、出现骨骼脆性骨折为特征的退行性骨代谢疾病，多见于绝经后女性及65 岁以上男性。因为老龄化社会的到来，骨质疏松症已快速成为世界性的公共健康难题，相关流行病学资料显示，全球约有2 亿骨质疏松症患者，在我国，骨质疏松患者的数量接近8 000 万，由于骨质疏松导致的脆性骨折，增加了老年患者的残疾率和死亡率，同时带来沉重的社会和经济医疗负担[1]。目前针对OP 主要使用骨吸收抑制剂类药物(如阿仑膦酸盐)或雌激素进行治疗，但患者长期接受药物治疗，依从性较差、不良反应较多，增加治疗难度[2]。因此，寻找一种不良反应小又简便有效的方法是OP 治疗面临的迫切问题。牛膝味苦、酸，性平和，归属肝、肾经范畴，具有补益肝肾、强筋壮骨、逐瘀通经、引血下行等功效，中医理论认为骨质疏松症主要由于肝肾亏虚引起。牛膝是中医传统治疗OP 的主要药物，本研究应用牛膝醇提物治疗OP 患者，并与西药治疗组比较，观察牛膝醇提物治疗OP 的临床疗效及对骨代谢相关指标的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年10 月—2021 年10月在罗湖区中医院住院的原发性OP 患者60 例，均经双能X 线骨密度仪检测确诊，年龄50～80 岁。经中医辨证分型属肾虚血瘀型，排除其他病因。将60例患者按就诊先后次序随机分为两组：治疗组：采用牛膝醇提物经皮透入加碳酸钙D3 片口服治疗30 例；对照组：采用碳酸钙D3 片口服治疗30 例。两组患者的性别、年龄、体质量指数（BMI）、病程对比差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)，具有可比性。患者及家属均知情并签署同意书，该临床试验方案经深圳市罗湖区中医院伦理委员会审核通过（审批号：20210226001）。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入标准 符合本研究制订的西医诊断标准和中医辨证标准(辨证属肾虚血瘀型)。

1.2.1 中医辨证标准 参考《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识（2015）》[3]辨证属肾虚血瘀型，主要症状：腰背部刺痛不适，同时伴有腰膝酸软；次要症状：下肢痿软无力、行走艰难及出现耳鸣；舌质淡紫、脉细弱；年龄55～75 岁。

1.2.2 西医诊断标准 参考《中国人骨质疏松症诊断标准专家共识》[4]中国骨质疏松症诊断标准：骨密度经双能X 线吸收测定法（DEXA），T 值≤-2.5 诊断为骨质疏松。

1.3 排除标准 1)伴有甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进、2 型糖尿病、慢性肾病等慢性疾病患者；2)伴有低/高血钙、成骨不全、恶性肿瘤等影响骨代谢的疾病；3)3 个月内曾应用过雌激素、降钙素治疗或1 年内曾应用过双磷酸盐、氟化物治疗的患者；4)合并严重的心脑血管疾病、消化道溃疡等严重疾病的患者；5) 精神病不能配合治疗或因不良反应必须停药的患者。

1.4 治疗方案 两组患者在入院后，每日晚餐后30 min 口服1 片碳酸钙D3 片（每片600 mg，惠氏制药，国药准字H10950029），5 周为1 个疗程，共服用10 周（出院后继续口服治疗）。治疗组：在口服碳酸钙D3 片基础上加用牛膝醇提液透入治疗，每天治疗1 次，5 周为1 个疗程，共治疗10 周（出院后继续门诊治疗）。透入治疗具体操作方法：中药离子导入仪为河南润达医疗电子仪器有限公司产品。患者俯卧位，把2 个无菌棉垫片浸渍于牛膝醇提物药液10 s，棉垫片保持湿润不滴药液后分别置于中药离子导入仪的正负极端口，使用沙袋固定电极片于患者腰背部，调节电流强度20 mA，治疗时间20 min，每天1 次。透入部位按以下穴位: 1)阴谷穴、太溪穴及大钟穴，分别为肾经的本穴、原穴与络穴；2)复溜，为肾经的母穴；3)至阴穴，为膀胱经的母穴。牛膝委托深圳市中医院药剂科按《中国药典》浸渍法制备成醇提液。

1.5 观察指标及检测方法 1)骨密度（BMD）、腰部及髋部T 值采用GE lunar prodigy 双能X 线骨密度测量仪检测，治疗前及治疗后6、12 个月各测量1次。2)骨代谢指标：采集两组空腹静脉血，测定骨代谢指标Ⅰ型前胶原氨基端前肽（PINP）、骨钙素（BGP）、骨特异性碱性磷酸酶（BALP），治疗前及治疗后6、12 个月各测量1 次。

1.6 统计学方法 采用SPSS 21.0 软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者均完成研究，均无病例脱落。治疗前，两组BMD、腰椎T 值、髋部T 值、PINP、BGP、BLAP差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后6、12 个月，治疗组的BMD、腰椎T 值、髋部T 值、PINP、BGP、BLAP 与治疗前差异有统计学意义(P＜0.01)，对照组上述指标与治疗前差异无统计学意义（P>0.05）；治疗组与对照组的上述指标差异有统计学意义(P＜0.01)，见表2。

表2 两组患者治疗前后骨密度及骨代谢指标比较

3 讨论

OP 是一种骨代谢异常的疾病，好发人群为老年群体及绝经后女性，随着老龄化社会的来临，OP发病人数呈逐年上升的趋势。机体正常的骨代谢处于一种动态平衡之中，即由成骨细胞介导的骨生成与破骨细胞介导的骨吸收平衡被打破引起骨质疏松[5]。目前治疗OP 的主流方法依然是药物治疗，目前大部分临床应用的药物都是通过降低骨吸收及减少骨丢失来改变骨重建的平衡。临床应用较广的药物主要包括雌激素、降钙素、二磷酸盐类药物等。上述药物治疗OP 均有一定的临床疗效，但也存在诸多的副作用及不足[6-7]。OP 归属于中医“骨痿”“骨痹”的范畴，中医理论认为OP 主要由于肝肾亏虚引起，牛膝味苦、酸，性平，归肝、肾经,是中医传统治疗“骨痿”的主要药物,药典记载具有补益肝肾、强壮筋骨、逐瘀通经、引血下行等功效。在有关牛膝单味药研究中，王艳等[8]在对雌性SD 大鼠骨质疏松模型应用川牛膝灌胃进行随机对照研究，测定腰椎骨密度、股骨骨密度及骨生物力学性能指标，结果提示川牛膝在去卵巢大鼠体内能抑制骨量丢失、改善骨生物力学性能,预防骨质疏松的发生。杨国夫等[9]应用牛膝醇提取物对去卵巢大鼠进行对照研究，结果提示牛膝醇提取物能提升大鼠骨密度和I 型胶原蛋白的表达，以上研究提示牛膝具有促进骨形成的作用，为牛膝治疗OP 提供了理论依据。

BMD 目前是诊断OP 的金标准，对患者骨代谢状况的衡量精确度较高，临床应用最广。本研究结果提示，治疗组患者治疗12 个月后BMD 及腰部髋部T 值的改善程度较对照组有显著差异，说明治疗组的治疗方案对提高患者骨密度有较好疗效。骨代谢标志物对比BMD 骨密度，后者能更灵敏地反映机体骨形成和骨吸收的状态，能更早地发现人体骨密度的变化，从而更早地诊断骨质疏松情况[10]。Ⅰ型胶原蛋白约占有机成分的80%～90%，是骨细胞外基质的主要成分，Ⅰ型胶原蛋白的前体即Ⅰ型原胶原蛋白，包括PINP 和Ⅰ型前胶原C 端前肽[11]，其中PINP 是诊断OP 最敏感的骨转换标志物[12]，它能反映成骨细胞合成骨胶原能力的指标，也是监测成骨细胞活力和骨形成的重要参考[13]。BGP 是成骨细胞合成和分泌的一种肽类物质，属骨骼中非胶原性蛋白的主要成分，具有结合骨矿物质的重要功能，不仅可反映成骨细胞活性，而且可反映骨转换情况[14]。BALP 是由成骨细胞分泌的一种胞外酶，研究显示，BALP 是反映骨形成的重要指标，临床对骨质疏松诊断、治疗及预后均有较大参考意义[15]。本研究结果显示，治疗组患者在常规口服碳酸钙D3 基础上加用牛膝醇化物经皮透药治疗，治疗后6 个月、12 个月的腰椎及髋部T 值及骨代谢指标对比对照组相应指标，差异有统计学意义，且牛膝醇化物经皮透药治疗组对骨代谢标志物PINP、BGP、BALP 影响程度更大，提示治疗组治疗方案具有更好的抗骨质疏松疗效。本研究运用牛膝醇提物透入腰部穴位局部进行治疗，具有在不通过血药屏障的情况下，使局部组织的药物浓度升高的优点，通过经皮透入治疗，能安全有效地改善OP 骨密度及调节骨代谢。且此疗法患者接受度高，简便易行，疗效确切，无明显不良反应（治疗组患者未出现任何不良反应），医疗花费较低，具有一定的医学价值。

根据牛膝补益肝肾的药性特点，其对OP 患者的疗效除了止痛强筋的效果外，还应具有治本（补益肝肾）的功效（即影响人体骨代谢机制）。但本研究仅对OP 患者进行了12 个月的临床观察，尚未观察远期疗效，观察指标也较为有限，还有待在今后的实验和临床实践中进一步验证。