血清CA199、CA125、IL-6、IL-8、sIL-2R 对临床肝硬化伴门脉高压的早期预警分析

王兆阳，刘鹏飞，孙维义，张楠

（河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000）

肝硬化患者早期无明显症状，但后期会出现门静脉高压、腹水、出血倾向等并发症，其中门静脉高压的形成对患者的生命危害最大，所以监控门脉高压的形成至关重要[1]。目前临床主要依靠B超，以及相关阳性症状或体征检查进行门脉高压诊断，但阳性患者已处在病程的晚期，因此急需寻找早期门脉高压的实验室指标以示预警[2]。血清糖类抗原199（CA199）、125（CA125）等标志物对消化道肿瘤发病的监测具有重要的临床价值[3-4]。已有研究报道，肝硬化腹水患者CA199、CA125 水平明显升高，可作为判断肝硬化预后的参考指标[5]。门脉高压患者白介素6（IL-6）、白介素（IL-8）以及游离白介素2 受体（sIL-2R）明显升高，可能在肝硬化病情发展中起重要作用[6-7]。本研究观察了肝硬化伴门脉高压患者上述血清指标的变化，以期为肝硬化门脉高压的诊断与治疗提供参考，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月至2021 年7 月本院收治的肝硬化伴门脉高压患者93 例为观察组。纳入标准:(1)均符合肝硬化诊断标准；（2）经影像学检查确诊门脉高压。排除标准：（1）合并严重感染者；（2）合并恶性肿瘤者；（3）合并上消化道大出血者；（4）合并其他重要脏器功能障碍者；（5）妊娠期、哺乳期女性患者。其中伴腹水患者49 例，不伴腹水患者44 例。另选取同期收治的肝硬化不伴门脉高压患者71 例为对照组。观察组男60 例，女33 例；年龄39～62 岁，平均（48.66±6.92）岁；乙肝后肝硬化69 例、丙肝后肝硬化6 例、胆汁性肝硬化7例、酒精性肝硬化11 例。对照组男48 例，女23例；年龄41～61 岁，平均（47.86±7.26）岁；乙肝后肝硬化55 例、丙肝后肝硬化5 例、胆汁性肝硬化5例、酒精性肝硬化6 例。两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究严格遵守国家相关伦理委员会规定，并获得参与者的知情同意。

1.2 方法 所有患者采集空腹静脉血3 mL 于干燥试管中，室温静置60 min 后，300 g、10 min 离心分离血清，-20℃保存，采用化学发光法检测血清、腹水及正常对照组血清CA199、CAl25 含量，试剂由济南科硕公司提供；采用双抗体夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）检测IL-6、IL-8、sIL-2R 水平，试剂盒由晶美生物工程公司（试剂货号，城市）提供。检测过程严格按说明书进行，每个样品进行2至3 次平行测定。

1.3 统计学方法 所获得的检测数据采用SPSS 19.0 软件进行统计分析。计数资料采用χ2检验，计量资料采用t 检验。采用ROC 分析各血清指标预测肝硬化伴门脉高压的价值。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清指标水平比较 观察组各血清指标水平均高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组各血清指标水平比较

2.2 伴腹水患者与不伴腹水患者血清指标比较伴腹水患者各血清指标水平高于不伴腹水患者（P＜0.05），见表2。

表2 伴腹水患者与不伴腹水患者各血清指标比较

2.3 各血清指标预测肝硬化伴门脉高压的ROC 分析 ROC 分析显示，各血清指标预测肝硬化伴门脉高压的AUC 为0.743、0.771、0.720、0.761、0.613（P＜0.05），见表3、图1。

表3 各血清指标预测肝硬化伴门脉高压的ROC 分析

图1 各血清指标预测肝硬化伴门脉高压的ROC 分析

3 讨论

肝硬化患者由于肝组织坏死，结节形成，破坏了肝小叶窦状系以及门静脉毛细血管网的沟通，导致门脉高压。门脉高压早期症状不明显，本研究分析了5 种相关血清指标的变化情况，以期为肝硬化门脉高压的早期诊断提供参考。

CA199 是低聚糖肿瘤相关抗原，已有研究表明，CA199 在肝硬化患者中明显升高，其机制可能与肝硬化患者肝细胞变性坏死及再生有关[3]。肝组织细胞破坏使某些肿瘤标志物释放入血，而肝细胞再生使细胞膜表面的蛋白表达增高。随着肝硬化的进展，肝细胞破坏和再生加重，CA199 水平随之上升，并且在肝硬化晚期可能导致肝细胞的某些基因突变，使CA199 水平进一步增高，也提示有肝癌发生的倾向[8]。CA125 是一种特异性糖类抗原，在肝癌等多种消化道肿瘤以及肺癌患者中明显升高[4]，常用于这些肿瘤的实验室诊断。有研究发现，在一些肝硬化患者血清中CA125 水平显著增高[9]。然而，关于上述指标与肝硬化发生门脉高压的相关性，目前所涉及的研究还不多。本研究中我们观察到伴门脉高压的肝硬化患者上述指标高于不伴门脉高压患者，且伴门脉高压的肝硬化患者中，出现腹水的患者上述指标高于不伴腹水患者，因此提示上述指标可一定程度反映肝硬化的严重程度，对于监测门脉高压具有一定的参考价值。

有研究表明，细胞因子及其受体的分泌调节紊乱在肝硬化发病机制中起重要作用[10-11]。李南等[10]研究报道，IL-22、IL-6 以及肿瘤坏死因子（TNF-ɑ）参与乙肝肝硬化的发生与发展；吴昱等[11]研究发现，PSMP 蛋白通过作用于C-C 基序趋化因子受体2（CCR2）促进肝硬化。另有研究表明，病毒感染肝细胞后可持续刺激肝内单核一巨噬细胞（Kuppfer细胞）产生IL-6，另外HBV 感染又可激活T 细胞释放slL-2R 的增加，使血清IL-6 和sIL-2R 水平升高[12]。IL-6 与sIL-2R 的升高可导致自身免疫反应及增强T 细胞毒性而加重肝损伤，对促进肝硬化患者的肝脏纤维化具有重要作用[13]。辅助性T 淋巴细胞17（Th17）及相关细胞因子与酒精性肝硬化病情严重程度密切相关[14]。IL-8 是一种趋化性细胞因子，在诸多临床疾病的发生发展过程中扮演重要角色[15]。有研究报道，IL-8 可能参与诱导性一氧化氮合成酶（iNOs）的诱导，引起NO 增高，致高动力循环状态，形成门脉高压[16]。肝炎后肝硬化患者血浆IL-8 水平显著升高，且随肝功能child—pugh积分升高而进行性上升[17]。本研究结果显示，观察组IL-6、IL-8、sIL-2R 水平均高于对照组，且出现腹水的患者上述指标均高于不伴腹水的患者，提示上述指标可能参与肝硬化的病理生理过程，导致并维持门脉高压。就其相关性，本研究进行了ROC 曲线分析并表明，CA199、CA125、IL-6、IL-8、sIL-2R 的曲线下面积（AUC）为0.743、0.771、0.720、0.761、0.613，表明这些指标均能较准确预测肝硬化伴门脉高压这一临床体征。

综上，CA199、CA125、IL-6、IL-8、sIL-2R 等血清指标在肝硬化伴门脉高压患者中明显升高，表明细胞因子等分泌调节紊乱在肝硬化门脉高压症发生发展中起一定作用，检测血清指标，可能有助于早期监测肝硬化的病情变化，为门静脉高压的防治提供参考。