抗凋亡蛋白BCL-XL 作为胃癌治疗靶点的可行性研究

我国是胃癌的高发大国,其中进展期胃癌具有治疗效果差、治疗方案少且复发率高的特点。因此寻找新的治疗靶点有助于改善进展期胃癌患者的预后。凋亡逃逸是肿瘤细胞的主要标志之一,通过靶向促存活BCL2 家族蛋白直接诱导细胞凋亡是一种很有前途的癌症治疗策略。因此,了解支持癌细胞存活的分子机制可以为潜在的靶向治疗提供分子基础。

来自中国医学科学院医学实验动物研究所肿瘤课题组的研究人员首先报道了BCL2L1 基因和其编码的促存活蛋白BCL-XL 在胃癌中的作用以及BCL-XL 靶向药物作用于胃癌的可行性。结果显示,部分胃癌细胞系的存活依赖于BCL-XL 且BCL-XL 抑制剂A1155463、A1331852 药物活性显著高ABT-263,说明ABT-263 不是BCL-XL 的最佳抑制剂;基于VHL 的PROTAC-BCL-XL DT2216 在胃癌细胞中具有药物活性且DT2216 通过蛋白酶体途径以时间和剂量依赖的方式降解BCL-XL 诱导胃癌细胞凋亡;BCL-XL 蛋白水平可以有效预测胃癌细胞对BCL-XL 抑制剂的药物敏感性;BCL2L1 基因拷贝数变异不能可靠地预测BCL-XL 的表达。

综上,该研究发现BCL-XL 有可能是胃癌治疗的潜在靶点,尤其是在BCL-XL 高表达的胃癌亚群中。同时该研究发现选择性BCL-XL 抑制剂和基于VHL 的PROTAC BCL-XL 都能有效地杀死依赖于BCL-XL 的胃癌细胞。此外,该研究发现BCL2L1 拷贝数变异(CNV)不能可靠地预测BCL-XL 的表达,但是BCL-XL 蛋白水平可以作为预测胃癌细胞对BCL-XL 抑制剂敏感性的有效的生物标志物。综上所述,该研究证明了BCLXL 是特定胃癌亚群的潜在药物靶点。