福格特-小柳-原田综合征延迟诊断一例报道

焦玉鑫，康蓓

福格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKHS）是T淋巴细胞介导的以黑色素细胞抗原为首要靶标的自身免疫性眼病，其主要累及葡萄膜、软脑膜和皮肤等含有黑色素细胞的结构，主要临床表现为双侧葡萄膜炎，且伴有听力、神经系统和皮肤方面的症状［1-2］。VKHS患者发病早期不以眼部症状为主时，常被临床医生误诊或漏诊［2］。本文报道1例以神经系统受累为突出表现的VKHS患者的诊治过程，以期提高临床医生对VKHS的认识。

1 病例简介

患者，男性，58岁，因“头痛1周”于2021-03-09就诊于陕西省人民医院神经内二科。患者1周前于饮酒后出现头痛，以双侧颞部为著，呈阵发性抽痛，伴双眼视力下降，左眼为著，仅有光感，遂就诊于当地医院，行颅脑CT检查未见明显异常，给予对症治疗后症状未见明显改善。之后头痛逐渐扩大至全头部，呈持续性钝痛，伴恶心，无呕吐，无发热，无腹痛、腹泻，无视物旋转、视物成双，无耳鸣及听力下降，无肢体麻木无力，面部皮肤、眼睑、躯体皮肤无白斑，无毛发脱落，以头痛待查、颅内高压收住院。既往有高血压、高脂血症病史，个人史无异常。神经系统查体：意识清楚，言语正常。眼科检查：右眼视力（vision oculus dexter，VOD）0.01（参考范围≥1.0），左眼视力（vision oculus sinister，VOS）仅存手动/眼前（参考范围≥1.0）；右眼眼内压（intraocular pressure，IOP）9 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼IOP 11 mm Hg（参考范围10～21 mm Hg），结膜无充血，角膜透明，虹膜纹理清，双侧瞳孔等大等圆，直径6 mm，双眼对光反射迟钝，晶体轻度浑浊，玻璃体清亮，眼底可见视盘充血水肿，血管走形尚可，视网膜水肿，黄斑区水肿。脑神经查体未见阳性体征。四肢肌力、肌张力、肌容积正常，双侧病理征未引出，脑膜刺激征（-）。入院后完善相关检查，血常规、尿常规、C反应蛋白检查、降钙素原检查、红细胞沉降率检查、肝功肾功离子检查、甲状腺功能检查、风湿系列检查、体液免疫八项功能检查、自身抗体检查、输血前检查、心肌损伤标志物检查、脑钠肽检查、抗心磷脂抗体检查、内毒素检查、真菌毒素联合检测、多种肿瘤标志物检查均未见明显异常。颅脑MRI、血管成像及静脉血管成像检查未见其他脑实质、脑膜病变，排除静脉窦血栓形成，垂体+眼眶MRI检查未见颅内占位病变，颈椎MRI平扫考虑神经根鞘小囊肿（颈6-7双侧椎间盘异常信号影）外，未见高颈段占位，见图1。脑电图检查提示轻度异常，脑地形图（α指数偏低，全脑区可见散在分布4～7次θ波）。腰椎穿刺检查结果见表1。特殊细菌、结核菌脑脊液涂片检查、结核分枝杆菌核酸检测、一般细菌培养结果均正常；血清、脑脊液寡克隆带（-），血清、脑脊液副瘤性神经综合征抗体谱（-），血清、脑脊液中枢神经系统脱髓鞘抗体谱（-），脑脊液二代基因测序结果提示克柔念珠菌感染。邀请眼科医师会诊，考虑双眼视神经水肿，黄斑水肿，见图2。结合真菌性脑炎（克柔念珠菌感染）诊断，给予两性霉素B脂质体10 mg静脉滴注（1次/d），之后逐渐增加剂量至50 mg静脉滴注（1次/d），联合氟胞嘧啶（2片/次、4次/d）。上述治疗持续半个月后再次完善腰椎穿刺检查（见表1），复查特殊细菌、结核菌脑脊液涂片检查、结核分枝杆菌核酸检测、一般细菌培养均正常；脑脊液二代基因测序结果正常，患者头痛症状完全缓解，双眼视力较前有所改善，日常生活不受影响。出院后患者继续服用伏立康唑片，200 mg/次，2次/d。

表1 患者不同时间腰椎穿刺检查结果Table 1 Results of lumbar puncture at different time

图1 患者第1次入院颈椎MRI平扫结果Figure 1 Results of MRI plain scan of cervical spine of the patient at the first admission

图2 患者第1次入院眼底彩照Figure 2 Color fundus photograph of the patient at the first admission

出院1周后患者又出现双眼不适、结膜充血，遂就诊于西安市某三甲医院。眼科体检：VOD 0.02，VOS 0.02，右眼IOP 18.6 mm Hg，左眼IOP 36.2 mm Hg，双眼结膜充血水肿，角膜透明，角膜后沉着物检查（+，中等量灰白尘状），丁达尔现象（+-），细胞（3+～4+），前房角膜厚度1.5，瞳孔点状黏连，晶体轻度浑浊，玻璃体2级浑浊，视盘水肿，静脉迂曲，后级部及下方视网膜脱离隆起，视网膜脉络膜未见坏死灶。彩色超声检查显示，双眼玻璃体炎性浑浊；双眼渗出性视网膜脱离；双眼脉络膜水肿，周边脉络膜脱离，至此患者修正诊断为VKHS。然后口服泼尼松激素治疗，在激素减量过程中同时增加抗肿瘤坏死因子α阿达木单抗，随访患者病情平稳，右眼视力较前改善，左眼视力仍较差，但双眼视力不影响日常生活。

2022-06-06，患者因“头痛1周”再次就诊于陕西省人民医院，以后枕部为著，呈持续性针刺样疼痛，伴双眼视物模糊，无发热，无恶心、呕吐，无视物旋转，无耳鸣及听力下降，躯体皮肤无白斑，无毛发脱落。发病前3 d接种新型冠状病毒疫苗。视力检查：VOD可数指，VOS仅有光感。神经系统查体：意识清楚，双眼视力下降，双侧瞳孔等大等圆，直径4 mm，对光反射迟钝，视野查体不合作，余脑神经查体未见阳性体征，四肢肌力及肌张力正常，双侧病理征未引出，脑膜刺激征（-）。血常规、尿常规、粪便常规、肝功能检查、肾功离子、凝血四项、输血前检查、血脂指标、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、结核感染T细胞检测、结核菌素试验均未见明显异常，腰椎穿刺检查结果正常（见表1）；脑脊液二代基因测序正常。颅脑MRI检查未见异常，见图3；颈椎MRI检查显示，延髓至颈3椎体水平脊髓内异常信号影，见图4；进一步完善颈椎MRI增强扫描，结果显示，延髓至颈3椎体水平脊髓内异常信号影，考虑炎性改变并肉芽组织形成，见图5。结合各项指标考虑为VKHS复发，立即给予甲强龙1 g，5 d冲击治疗，辅以补钾、补钙、保护胃黏膜治疗，并逐渐减量至泼尼松片65 mg，腰椎穿刺检查结果正常（见表1），脑脊液中枢神经系统脱髓鞘、寡克隆带均正常。出院时，患者头痛症状已完全缓解，仍有双眼视力重度下降，VOD可数指，VOS仅有光感，继续口服泼尼松片治疗，随访患者未再出现头痛，双眼视力仍差。

图3 患者第2次入院颅脑MRI检查结果Figure 3 Results of brain MRI examination of the patient at the second admission

图4 患者第2次入院颈椎MRI平扫结果Figure 4 Results of MRI plain scan of cervical spine of the patient at the second admission

图5 患者第2次入院颈椎MRI增强扫描结果Figure 5 Results of enhanced MRI scan of cervical spine of the patient at the second admission

2 讨论

VKHS属于少见病，是一种系统性肉芽肿性自身免疫性疾病，在中国其患病率为15.9%～16.3%［3］。VKHS患者在眼部全部受累前可能出现局部神经系统受累表现，主要包括头痛、脑炎、颈部僵硬、眩晕、中枢性面瘫、脊髓炎、眼眶疼痛、听觉障碍［3-4］。VKHS的确切发病原因和发病机制仍有待阐明，目前有前驱期的发热、头痛、脑膜痉挛表现的病毒感染假设、遗传学假设及自身免疫反应假设［5］。

分析本例VKHS患者延迟诊断的原因如下：首先，VHKS早期缺乏特异性症状，患者初次以不典型神经功能缺损症状及体征入院，符合脑炎表现，且脑脊液二代测序结果提示克柔念珠菌感染。克柔念珠菌是一种临床少见但十分重要的机会性致病性念珠菌，其具有毒性较弱、黏附力较强的特点，主要高危因素包括使用大量免疫抑制剂、有静脉内导管或尿管置入史、HIV感染及ICU治疗史［6］，而本例患者无相关高危因素，结合当时情况诊断为真菌性脑炎，但抗真菌治疗效果并不明显。患者存在头痛、眼部症状等类似脑炎表现是VKHS的前驱症状，推测颅内克柔念珠菌感染极可能是自身免疫炎症导致免疫功能低下所致，而自身免疫炎症可能是交叉反应所致［7］。其次，本例患者最初缺少眼底荧光造影、吲哚青绿血管造影等重要检查。再者，眼科医生对VKHS的诊断水平较高，但神经科医生对该病的认识不足，可能延误诊断。

值得注意的是，本例患者在接受激素及免疫抑制剂治疗后病情趋于稳定，但接种了新型冠状病毒疫苗后又出现了剧烈头痛且眼部视力降低严重，根据既往报道的新型冠状病毒疫苗可能会加剧、诱发或触发自身免疫性疾病［7］，考虑VKHS复发可能与接种新型冠状病毒疫苗相关［8-9］。分析机制可能如下：其一，VKHS复发时间与接种新型冠状病毒疫苗后体内病毒蛋白达峰值所需时间相匹配［8］，即在接种新型冠状病毒疫苗后第1天病毒蛋白开始合成，约5 d达到高峰，然后开始下降［9］。本例患者在接种新型冠状病毒疫苗前已出现头痛、视力下降等VKHS的前驱症状，且经药物治疗后病情趋于稳定，但在接种新型冠状病毒疫苗后1周内出现了病情恶化，推测可能是病毒蛋白触发了免疫反应，进而激活了VKHS的自身免疫活性［8］。其二，接种新型冠状病毒疫苗后，由于疫苗肽片段和葡萄膜自身肽之间有相似的分子模拟机制［10］，即可能是疫苗肽片段模拟了葡萄膜自身肽［11］。其三，接种新型冠状病毒疫苗过程中的佐剂是用于灭活或结合疫苗以增强免疫原活性，但也可能导致炎症［12］，且疫苗的抗原加工摄取细胞过程和佐剂发挥作用的时间不同步［10］也可能导致自身免疫反应［13］。

作者贡献：焦玉鑫、康蓓进行文章的构思与设计，文章的可行性分析；焦玉鑫进行文献/资料收集、整理，撰写、修订论文；康蓓负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。