人参健脾片治疗功能性胃肠病临床综合评价

祖雅琪 ，唐旭东 ，于琦 ，李国祥 ，石文艳 ，李敬华

1.中国中医科学院中医药信息研究所，北京 100700；2.中国中医科学院，北京 100700

功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorders，FGIDs）也称肠-脑相互作用障碍（DGBIs），是一组常规检查无器质性病变或无法用器质性病变解释的功能性胃肠道疾病[1]。随着生活节奏加快及饮食结构改变，人们面临着不同程度的社会心理压力，从而导致FGIDs发病率不断升高。一项大规模的全球流行病学研究对六大洲33个国家的FGIDs患病率进行调查[2]，发现全球超过40%居民患有FGIDs。在我国，各类FGIDs已占消化科门诊患者的40%～60%[3]。对于FGIDs，现代医学以对症治疗为主，因此在临床上往往需要叠加用药。

中医学以整体观念和辨证论治为指导治疗FGIDs，具有一定优势。循证医学证据表明，人参健脾片治疗FGIDs在改善患者餐后饱胀不适感、腹部疼痛和慢性腹泻等症状方面效果较好[4-5]，且对心、肝、肾功能无毒副作用[6]。人参健脾片收载于《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》第十册[7]，由人参、白术、山药等17味中药组成，临床用于治疗脾虚湿困所致食少便溏，或吐或泻，脘腹胀满，四肢乏力，面色萎黄等症，其主要活性成分包括柚皮苷、橙皮苷和人参皂苷等[8-9]，采用薄层色谱法可以很好控制药品质量[10-12]。

基于人参健脾片治疗FGIDs存在潜在的临床价值与优势，本研究以3个同类药物（参苓白术颗粒、补中益气颗粒、人参健脾丸）为对照，采用定量、定性的方法从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性6个维度对人参健脾片开展临床综合评价，以期为药品合理定价、用药合理选择以及医保药品目录和基本药物目录遴选提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

人参健脾片有关资料来源于国家药品监督管理局网站（https://www.nmpa.gov.cn/）、国家药品不良反应监测系统（https://www.adrs.org.cn/）、问卷调查、药智网（https://www.yaozh.com/）、米内网（https://www.menet.com.cn/）、蒲标网（https://db.ouryao.com/）、药品注册资料、企业申报资料、企业销售数据、药品说明书、标签、包装信息、公开发表的期刊文献、指南、共识、临床路径等。

1.2 评价方法与内容

1.2.1 对照药品筛选方法

筛选范围：《国家基本药物目录（2018年）》[13]、2020年版《中华人民共和国药典》[14]、《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》[15]。

纳入标准：①消化系统疾病中成药；②适应证为功能性胃肠病、脾虚湿困证候相关中成药。排除标准：①适应证为慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡、便秘等与FGIDs无关疾病的中成药；②适应证为肾阳不足、湿热蕴结、脾胃虚寒等非脾虚湿困证的中成药；③缺乏临床研究，无法参与评价。

经过严格筛选，最终确定参苓白术颗粒、补中益气颗粒、人参健脾丸3个同类药物作为对照。

1.2.2 评价指标体系构建方法

采用名义群体法、访谈法和调查问卷法等多种方式构建临床综合评价指标体系，主要步骤为：①广泛搜集临床综合评价指标条目，整理初步指标条目清单，设计指标重要程度调查问卷；②召开专家会议，邀请药学专家、临床专家、中医消化领域专家、西医消化领域专家、方法学专家和药企代表参加会议，专家讨论并提出自己的观点，直接对指标条目清单进行修改；③开展第一轮问卷调查，对指标的重要程度进行打分，根据评分结果和专家意见确定指标条目；④开展第二轮问卷调查，对确定的指标条目的重要程度进行打分，使用层次分析法计算指标权重。

1.2.3 临床综合评价评分方法

采用多准则决策分析（MCDA）模型[16]对人参健脾片和对照药品进行评价，采用层次分析法软件yaahp12.9设计问卷并计算权重。采用定性、定量2种方法对药物临床证据进行评价，定量评价采用Meta分析、药物经济学等方法，定性评价采用定性分析法。组织专家会议，由21位专家投票对待评价药物进行赋权，计算获得各维度和综合临床价值分数。采用等频离散化原则对临床价值分数进行分级，分为A、B、C、D共4个等级，评定人参健脾片临床价值级别，作为临床综合评价的结论。

1.3 质量控制

临床综合评价全过程实施严格质量控制，对人员、数据、程序和报告严格把关。按照循证医学研究方法进行证据检索、筛选和质量评价，由2名工作人员承担，意见不同时由具有高级技术职称的第3人作出最终决策。评价过程严格按照MCDA方法基本步骤进行，评价结果通过专家会议进行全面审核，临床综合评价报告完成后由质量控制人员进行审核，评价过程原始记录、评价文件、问卷调查等原始材料留档保存。随机对照试验（RCT）采用偏倚风险评估工具（ROB）评价方法学质量，采用GRADE评价体系评价有效性的证据质量。

2 结果

2.1 评价指标体系构建结果

构建的人参健脾片治疗FGIDs临床综合评价指标体系包括6个评价维度，16个二级指标，36个三级指标，各指标内容及权重见图1。

图1 人参健脾片治疗FGIDs临床综合评价指标体系及各指标权重

2.2 安全性

2.2.1 证据概述

2.2.1.1 定性评价

人参健脾片说明书中药品不良反应（ADR）和禁忌证均尚不明确，注意事项方面，本品感冒患者不宜服用。

2019—2021年，在国家药品不良反应监测系统（持有人报告模块）中，检索到人参健脾片ADR报告7份（检索报告书号ADRJS20210002），ADR包括恶心、腹泻、上腹不适、胸闷、流鼻血、面目红肿、小便不利。毒性试验表明，该药对心、肝、肾功能无任何毒副作用[6]。人参健脾片开展了Ⅱ期临床试验，仅有1项临床研究对人参健脾片的不良反应进行报道，不良反应包括轻微腹胀和轻微头晕[5]，人参健脾片组ADR发生率为9.09%（3/33）。

人参健脾片2021年销售额为3.952亿元，按每人2周为1个疗程，每日药品费用5.67元计算，治疗患者约498万人。无产品召回及撤市情况，无产品抽检不合格情况，未被强制修改说明书。公司建立了健全的药物警戒体系，并制定相关的管理规程和标准文件。公司的药物质量部具体负责公司的药物安全信息包括ADR/AE报告和监测工作。

2.2.1.2 定量评价

7项RCTs[5，17-22]对人参健脾片及对照药物的安全性进行研究，Meta分析结果显示，整体I2=11%，采用固定效应模型分析。由网状Meta分析结果得到不同治疗措施成为最安全治疗方法的累积概率依次为：参苓白术颗粒（0.895）＞补中益气颗粒（0.341）＞人参健脾片（0.323）。参苓白术颗粒联合常规西药成为最佳干预措施的可能性最大。

2.2.2 证据评价

安全性从2个方面评价，一是证据充分性，二是已知风险[23]。根据已开展的研究类型和研究质量评价证据充分性，从药理毒理学、人用安全性和质量监管3个方面评估已知风险。

证据充分性方面，人参健脾片开展了Ⅱ期临床试验，并在上市前开展了急性毒性、长期毒性实验，证据较充分。已知风险方面，人参健脾片对心、肝、肾功能无任何毒副作用，Ⅱ期临床试验均未发现严重ADR，常见ADR发生率为6.06%（2/33）。质量监管方面，人参健脾片无质量抽检不合格情况。运用yaahp12.9软件计算人参健脾片已知风险分数为0.32分。

2.2.3 证据综合

综合人参健脾片的证据充分性和已知风险评价结果，以证据充分性为横坐标、已知风险为纵坐标构建象限系，见图2。计算人参健脾片安全性标准化效用分数为0.51分，对照药物得分为参苓白术颗粒0.41分、补中益气颗粒0.39分、人参健脾丸0.38分。采用等频离散化原则划分等级，人参健脾片安全性标准化效用分数落在绿色区域，有效性评为A级，表明人参健脾片风险可控，安全性好。

图2 人参健脾片安全性评价证据矩阵

2.3 有效性

2.3.1 证据概述

2.3.1.1 定性分析

人参健脾片原方出自《证治准绳》，由健脾丸化裁而来，因其疗效显著、不良反应小、适应证广被广大患者认可，全国各地均有销售。人参健脾片中人参、白术、芡实、山药、莲子肉、茯苓、白扁豆、薏苡仁健脾益气、渗湿止泻，陈皮、木香、草豆蔻、枳壳、六神曲、谷芽、山楂健脾和胃、消食导滞，当归养血扶正，甘草调和诸药。全方有补气健脾、开胃消食功效。

药理药效学研究表明，人参健脾片能明显增强胃蛋白酶活性，且有良好的量效关系[24]，能抑制5-羟色胺、白细胞介素-8、白细胞介素-1β过度表达[25]，还具有明显增强腹腔巨噬细胞吞噬功能作用。

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、Embase、PubMed、Cochrane Library和临床试验注册中心（中国临床试验注册中心、ClinicalTrials.gov），检索有关人参健脾片治疗FGIDs的临床研究，各数据库检索时间范围均为建库至2022年5月1日，试验组干预措施为常规治疗+人参健脾片，对照组干预措施为常规治疗，结局指标为有效率。研究类型为RCT，共纳入2项临床试验[4-5]，均为随机、双盲、阳性药平行对照的Ⅱ期临床研究，涉及136例FGIDs患者，试验组和对照组各68例。1项研究[4]表明，人参健脾片治疗迁延性腹泻在改善腹泻症状方面较西药布拉氏酵母菌效果好；另1项研究[5]表明，人参健脾片治疗FGIDs在改善餐后饱胀不适感、腹部疼痛和慢性腹泻症状体征方面较西药马来酸曲美布汀片效果好。

2.3.1.2 定量分析

12项RCTs[4-5，17-18，26-33]对人参健脾片及对照药物的有效性进行研究，Meta分析结果显示，整体I2=0%，采用固定效应模型分析。由网状Meta分析结果得到人参健脾片及对照药物成为最有效治疗方法的累积概率依次为：补中益气颗粒（0.739）＞人参健脾片（0.686）＞人参健脾丸（0.589）＞参苓白术颗粒（0.483）。补中益气颗粒联合常规西药成为最佳干预措施的可能性最大。

2.3.2 证据评价

有效性从2个方面评价，一是证据质量，二是证据价值。证据质量按照GRADE体系进行评价。人参健脾片治疗FGIDs的证据来源于多个RCT，证据等级较高。证据价值方面，根据有效率、药理特性和理论基础进行评价。采用yaahp12.9软件计算人参健脾片证据价值分数为0.28分。

2.3.3 证据综合

以证据价值为横坐标，证据质量为纵坐标，构建有效性评价证据矩阵，见图3。综合证据质量和证据价值2个方面，计算人参健脾片治疗FGIDs有效性标准化效用分数为0.60分，对照药物得分为参苓白术颗粒0.41分、补中益气颗粒0.39分、人参健脾丸0.38分。按照等频离散化原则转化为评价等级，有效性评分落在绿色区域，评为A级，有效性好，临床意义明显。

图3 人参健脾片有效性评价证据矩阵

2.4 经济性

2.4.1 费用分析

人参健脾片规格0.51 g/片，48片/盒，2片/次，每日2次，建议2周为1个疗程，临床用药费用68.06元/盒，日均费用5.67元，每个疗程费用79.40元。目前，人参健脾片销售覆盖全国31个省份，2021年销售额为3.952亿元（580.6万盒）。

2.4.2 对照药物治疗费用比较

药品价格按米内网中标单价计算，与对照药品相比，人参健脾片具有较广泛的主治范围、较好的临床疗效及合理的价格。见表1。

表1 4种中成药单剂量价格

2.4.3 证据综合

经济性从费用分析和药品价格2个方面进行评价。计算人参健脾片经济性标准化效用分数为0.42分，对照药物得分为参苓白术颗粒0.23分、补中益气颗粒0.22分、人参健脾丸0.13分。按照等频离散化原则进行等级划分，人参健脾片经济性评为A级，经济性结果较好，价格优势明显。

2.5 创新性

2.5.1 证据概述

FGIDs症状重叠主要表现为各种上消化道症状（泛酸、呃逆、上腹部胀满、上腹部疼痛、恶心、呕吐等）与下消化道症状（腹胀、腹痛、便秘、腹泻等）重叠，与此相对应的是上消化道与下消化道的功能性疾病间的重叠[34]。对于FGIDs，目前现代医学以对症治疗为主，因此在临床上往往需要叠加用药。中医认为，脾胃两者升降相因，出入有序，才能维持人体各种生理功能活动。在外感六淫、饮食不节、情志不畅、久病劳欲等病因作用下，均可发生脾胃气机升降失常，出现FGIDs症状重叠现象：胃气上逆易出现泛酸、打嗝、恶心、呕吐等，胃气不降易出现腹胀、便秘等，脾不升清易出现腹泻等。中医学以人体这一整体为研究对象，从疾病的本质入手，“证同治亦同，证异治亦异”，因而面对FGIDs重叠症状，即使症状繁杂，亦可执简驭繁[35]。人参健脾片具有健脾益气止泻功效，还可理气消食，有胃肠同治的特点，与“通降理论”的思想内涵相一致。

人参健脾片属创新中药复方制剂，获得药物制备相关专利2项（CN114452363A、CN103191358B）。在制备过程中将人参健脾片的人参、白术、甘草、莲子肉、白扁豆、芡实和当归分别在低温环境下超微粉碎，能够保持极高生物活性，且无污染。其他药物用复合酶法进行提取，使其有效成分提取更完全、含量更高、稳定性更好，疗效与传统工艺相比显著提高，大大降低生产成本，药品有效成分溶出度高、药效保留时间长、生物利用度高。所制备的人参健脾片片重适中，便于服用，患者依从性好。人参健脾片上市后填补了治疗FGIDs片剂的市场空白，为广大患者提供更好的选择，带来良好的社会效益。

2.5.2 证据综合

创新性从临床创新、服务创新和产业创新3个方面评价。计算人参健脾片创新性标准化效用分数为0.34分，对照药物得分为参苓白术颗粒0.24分、补中益气颗粒0.22分、人参健脾丸0.20分。按照等频离散化原则进行等级划分，人参健脾片评为A级，创新性较好。

2.6 适宜性

2.6.1 证据概述

药品适宜性从药品技术特点的适宜性和药品使用的适宜性2个方面进行评价。人参健脾片为薄膜衣片，除去包衣后显褐色，味微苦。密封保存，无特殊装置使用情况。采用问卷调查方式对全国具有代表性地域、医院的医护、药师和患者展开调查，评价人参健脾片的适宜性。调查时间为2022年8月20—27日，共调查医护人员149名，全部具有药品使用经验，其中医生101名（67.79%）、护士11名（7.38%）、临床药师37名（24.83%）。调查人参健脾片使用患者127名。在医护、药师方面，配制及给药难易4.66分，患者耐受性3.08分，个体化方案3.87分。在患者方面，药品特性与用法是否方便4.65分，供应与贮运是否方便4.14分。

2.6.2 证据综合

人参健脾片药品说明书、标签、包装信息规范，特殊标识完善，语言表述恰当，信息齐全，符合国家标准规定。根据问卷调查结果，从医护角度看，人参健脾片在说明书使用范围符合情况、药品使用疗程和频率、患者耐受性、个体化给药、药物-药物相互作用或药物-食物相互作用是否给处方带来限制、是否容易准确排除禁忌证等方面均具有很好的适宜性。从患者角度看，在是否方便使用、药品价格、药品购买和储存携带是否方便方面均有很好的适宜性。计算人参健脾片适宜性标准化效用分数为0.30分，对照药物得分为参苓白术颗粒0.25分、补中益气颗粒0.24分、人参健脾丸0.22分。按照等频离散化原则进行等级划分，人参健脾片适宜性评为A级，适宜性较好。

2.7 可及性

2.7.1 证据概述

可及性从可获得性、可负担性和可持续性3个方面评价。可获得性方面，人参健脾片在全国31个省/自治区/直辖市均有销售，覆盖2 800家等级医院，其中三级医院150家，二级医院650家，一级医院2 000家。根据销售量估算，2021年人参健脾片销售2.79亿片，按疗程2周计算，每疗程服用56粒，每年约498万人次服用。可负担性方面，根据国家统计局官网数据，2021年全国城镇居民人均可支配收入中位数4.35万元，2021年全国农村居民人均可支配收入中位数1.69万元。人参健脾片属于医保乙类药品，限定日剂量为每天4片，限定日费用为5.67元，疗程为2周，计算城镇、农村居民可负担性分别为0.18%、0.46%。可持续性方面，人参健脾片处方中不含动物药，不含野生药材或濒危动植物，所有药材均为人工种植，全年药材资源充足，质量稳定，无市场供应短缺的情况。

2.7.2 证据综合

人参健脾片属于《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年版）》乙类目录，可获得性、可负担性和可持续性均较好，符合国家基本药物突出基本、防治必需、保障供应、优先使用、保证质量、降低负担的功能定位。计算人参健脾片可及性标准化效用分数为0.31分，对照药物得分为参苓白术颗粒0.27分、补中益气颗粒0.25分、人参健脾丸0.17分。按照等频离散化原则进行等级划分，人参健脾片可及性评为A级，可及性较好。

3 临床综合评价

综合人参健脾片有效性、安全性、经济性、创新性、适宜性、可及性6个维度的评价结果，利用yaahp软件计算人参健脾片及3个对照药物的临床价值总分，见图4。4种口服中成药治疗FGIDs临床价值综合得分分别为人参健脾片0.31分、参苓白术颗粒0.26分、补中益气颗粒0.23分、人参健脾丸0.20分。人参健脾片6个维度的临床价值均较好，特别是经济性较为突出。人参健脾片综合临床价值评为A类，认为其治疗FGIDs临床价值较好，建议按相关政策要求将该药转化为国家基本药物。

图4 人参健脾片及3个对照药物临床价值综合评价

4 讨论

FGIDs疾病负担重、临床需求高。人参健脾片药物组成具有胃肠同治的特点，功能补气健脾、开胃消食，符合中医“通降理论”的学术思想，临床证据表明，其能改善多种消化系统症状。本研究采用定性、定量的方法，从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性6个维度综合评估人参健脾片治疗FGIDs的临床价值，并与参苓白术颗粒、补中益气颗粒、人参健脾丸3个同类药物对照。结果表明人参健脾片的综合临床价值为A类，临床综合价值较好。本研究评价流程规范，方法科学，研究结果可为用药合理选择及医保药品目录和基本药物目录的遴选提供科学依据。

人参健脾片开展了Ⅱ期临床试验、自发呈报系统监测和系统评价/Meta分析。人参健脾片的不良反应主要表现为轻微腹泻、头晕等，安全性较好。人参健脾片治疗FGIDs的临床研究结果表明，其能够提高临床有效率，临床意义明显。经济性方面，与同类药物相比，人参健脾片的直接医疗费用最低，经济性较好。人参健脾片能改善FGIDs的多种临床症状，并且在药品制备工艺方面有多项专利，创新性较好。人参健脾片为中成药片剂，无特殊管理要求，方便服用、存贮和携带，药物适用范围明确，患者依从性好，适宜性较好。人参健脾片可持续供应，价格低廉，药品销售范围广，购买方便，可及性好。由临床综合评价评分结果可知，人参健脾片在经济性方面的价值最为突出，有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性维度的临床价值亦较高。

本研究存在一定局限性：在有效性评价中，仅纳入2篇文献，纳入文献较少，缺乏大样本、高质量的RCT，结果可能有一定局限，后续建议开展大样本、多中心RCT或前瞻性真实世界研究，提高证据质量；经济性评价中，人参健脾片日均药费仅需5.67元/d，但未见直接评价该药品经济性的相关资料和文献，今后有必要进一步开展药品的经济性评价；研究采用专家投票法获得指标权重，存在一定的主观性。

利益冲突：本研究资料收集过程中灰色文献由制药企业提供，各维度证据梳理分析、评价、解释及报告撰写过程所有参编作者无其他利益冲突。

编写专家组组长：唐旭东（中国中医科学院）

编写专家组（按姓氏笔画排序）：丁世刚（北京大学第三医院）、王凤云（中国中医科学院西苑医院）、王垂杰（辽宁中医药大学第一附属医院）、王萍（中国中医科学院西苑医院）、卞立群（中国中医科学院西苑医院）、朱立国（中国中医科学院望京医院）、刘建平（北京中医药大学）、刘震（中国中医科学院西苑医院）、杜守颖（北京中医药大学）、李军祥（北京中医药大学东方医院）、李敬华（中国中医科学院中医药信息研究所）、李鹏（首都医科大学附属北京友谊医院）、杨晋翔（北京中医药大学第三附属医院）、沈洪（江苏省中医院）、张声生（首都医科大学附属北京中医医院）、张洪春（中日友好医院）、陆芳（中国中医科学院西苑医院）、季光（上海中医药大学）、赵瑞华（中国中医科学院广安门医院）、曹峻岭（北京中医药大学东方医院）、温艳东（中国中医科学院眼科医院）、谢胜（广西中医药大学附属第一医院）、蓝宇（首都医科大学附属北京积水潭医院）、魏玮（中国中医科学院望京医院）

编写秘书组：于琦、祖雅琪、李国祥、石文艳（中国中医科学院中医药信息研究所）