抗结核药物性肝损伤预防模式的建立与效果研究

张笑颖 封 沙 叶银梅▲ 蔡江霞 杜 宪

1.巴音郭楞蒙古自治州人民医院药学部，新疆库尔勒 841000；2.巴音郭楞蒙古自治州人民医院感染性疾病科，新疆库尔勒 841000

《2022年WHO全球结核病报告》指出结核病是世界第二大致死性传染病，仅次于新型冠状病毒感染，位列全球死因第13位[1]。如何防治结核病已列入政府和人民群众普遍关注的重大公共卫生事件。目前结核病治疗主要遵循早发现、联合用药、剂量适宜、服用规律、全疗程的治疗原则，因多数抗结核药都具有不同程度的肝毒性，且结核药物治疗周期长，易发生抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI），尤其是伴有肝损伤高危因素患者，危害性最大[2]。ATB-DILI发生程度轻者临床表现为一过性的转氨酶升高，中重度程度患者可能出现肝衰竭，甚至危及生命，导致部分患者因肝损伤药品不良反应不得不停止抗结核治疗，结果影响了抗结核的治疗效果。如何有效预防抗结核药物肝损伤已成为当前临床诊疗不得不面对的难题之一。本研究在抗结核四联药物常规治疗的基础上，比较预防性给予保肝药物，两组患者ATBDILI发生情况，探讨在抗结核治疗未出现肝损伤时，预防性使用保肝药物是否降低药物性肝损伤发生率和严重程度的可行性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取巴音郭楞蒙古自治州人民医院（我院）2021年1月至2022年12月确诊为肺结核的患者120例。本研究已通过医院药物临床试验伦理委员会审核批准（审批号20210225-03），患者及家属均了解该项目的研究意义、具体方案和药品不良反应防治等信息，并签署知情同意书。采用随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组各60例。观察组男35例，女25例，年龄24～73岁，平均（48.51±2.57）岁；对照组男37例，女23例，年龄21～75岁，平均（47.98±2.66）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。

纳入标准：①患者均符合《肺结核诊断》关于肺结核的诊断标准[3]，肝损伤诊断参照《抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019年版）》执行[4]；②抗结核治疗前肝功能无异常；③至少具有肝损伤高危因素之一：年龄＞60岁、白蛋白＜35 g/L、饮酒（平均每日饮52度白酒约36 ml及以上，连续半年以上，戒酒不足半年者仍为饮酒）、脂肪肝、乙型病毒性肝炎、人类免疫缺陷病毒感染患者。排除标准：①妊娠期和哺乳期妇女；②恶性肿瘤；③肝硬化或肝癌；④依从性差不按医嘱治疗或资料不全患者。

1.2 方法

患者常规给予利福平胶囊、异烟肼片、乙胺丁醇片和吡嗪酰胺片四种药物联合治疗。①利福平胶囊（成都天台山制药有限公司，国药准字H51022701，规格：0.15 g×100粒)，每次0.45 g，1次/d，饭后2 h口服；②异烟肼片（沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022350，规格：0.1 g×100 片），每次0.3 g，1次/d，饭后2 h口服；③乙胺丁醇片（杭州民生药业集团有限公司，国药准字H33021602，规格：0.25 g×100片），每次0.75 g，1次/d，饭后2 h口服；④吡嗪酰胺片（成都锦华药业有限责任公司，国药准字H51020877，规格：0.25 g×100片），每 次0.5 g，3次/d，饭后2 h口服。观察组在联合治疗基础上，加服复方甘草酸苷片（规格：25 mg×100片），每次50 mg，3次/d，饭后2 h口服，服用2个月。

1.3 观察指标

在治疗开始前及治疗后第2周、第4周和第8周抽血检测患者的肝功能，主要包括丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨 基 转 移酶（aspartate Transaminase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等指标，当患者出现异常状况时随时检测肝肾功能等指标。

1.4 肝损伤分型

①肝细胞损伤型：ALT ＞ 3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），且R[R值=（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）]≥5。②胆汁淤积型：ALP ＞2倍ULN，且R≤2。③混合型：ALT＞3倍ULN，ALP＞2倍ULN，且2＜R＜5[4]。

1.5 严重程度分级

①轻度肝损伤：ALT或ALP呈一过性升高，总胆红素＜2.5倍ULN，且凝血酶原国际标准化比值＜1.5。②中度肝损伤：ALT或ALP升高，总胆红素≥2.5倍ULN，或无总胆红素升高但凝血酶原国际标准化比值≥1.5。③重度肝损伤：ALT或ALP升高，且总胆红素≥5倍ULN[4]。

1.6 统计学方法

运用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验。计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝损伤发生情况

治疗2个月内，观察组肝损伤发生率为6.67%小于对照组21.67%，差异有统计学意义（P＜ 0.05），且肝损伤严重程度较对照组轻，见表1。

表1 两组肝损伤发生率比较[n（%）]

2.2 两组肝损伤类型比较

两组患者肝损伤类型均以肝细胞损伤型为主，其次为胆汁淤积型，混合型最少，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 两组肝损伤类型比较[n（%）]

2.3 肝损伤发生时间比较

两组患者8周内共计发生肝损伤17例，其中4周内发生16例（94.12%），其中在第2～4周观察组肝损伤发生率为1.67%，小于对照组的11.67%，差异有统计学意义（P＜ 0.05），在2周内、4～8周两组肝损伤发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 两组肝损伤发生时间比较[n（%）]

2.4 治疗前后肝功能指标比较

治疗前，两组患者 ALT、AST、TBIL和ALP 4个指标比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。治疗后，观察组上述4个指标均小于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表4。

表4 治疗前后肝功能指标比较 （ ± s）

表4 治疗前后肝功能指标比较 （ ± s）

注 ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；TBIL：总胆红素；ALP：碱性磷酸酶

ALT（IU/L） AST（IU/L） TBIL（mmol/L） ALP（IU/L）组别 n 19.54±6.24 19.83±6.23 15.74±2.96 82.60±16.65观察组 60 治疗前 治疗后 22.25±8.60 20.02±5.88 15.71±3.50 86.07±18.16 t值 1.495 0.166 0.052 1.090 P值 0.138 0.868 0.958 0.278对照组 60 治疗前 19.87±6.15 19.70±5.78 15.79±3.87 83.00±17.38治疗后 29.81±9.47 22.46±5.54 18.35±7.82 92.52±17.09 t值 3.771 2.674 2.273 0.230 P值 0.000 0.009 0.025 0.028 t两组治疗前比较值 0.294 0.125 0.074 0.129 P两组治疗前比较值 0.770 0.901 0.941 0.898 t两组治疗后比较值 2.523 2.343 2.384 2.004 P 两组治疗后比较值 0.013 0.021 0.019 0.047

3 讨论

ATB-DILI是指在使用抗结核药物的过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程[4]。文献报道，ATB-DILI发生率为9.5%～12.4%[5-6]。ATB-DILI临床表现各异且无特异性，有的表现为无症状的谷丙转移酶指标升高，有的也可出现急性肝炎症状，甚至有些患者出现暴发性肝细胞坏死，也有少数患者进展为慢性肝炎[7]。

明确危险因素可以提前预防和早发现DILI。李永红等[8]研究发现，贫血、乙肝表面抗原阳性、合并其他肝脏病史、嗜酒、营养不良、心功能不全、糖尿病和结核病复治是我国人群ATB-DILI发生的高危因素。王玥等[9-10]报道，在抗结核药物治疗的患者中，合并基础肝脏疾病的患者ATB-DILI发生率高，且易发生重度级别的肝功能损伤，而人类免疫缺陷病毒感染患者由于自身免疫力低下，易出现机会性感染，当合并乙型肝炎病毒感染时，DILI的发病率高且病情严重，甚至死亡。越来越多文献报道证实老年人、酗酒、肝炎病毒活动、脂肪肝等其他急慢性肝病、人类免疫缺陷病毒感染、营养不良等是肝损伤的危险因素[11-13]。有文献报道，抗结核药物治疗时，预防性给予护肝药物可有效降低ATBDILI的发生，对患者预后有益[14]。这些结核病患者在接受保肝药物预防性使用后都有效减少了肝损伤的发生和降低了肝损伤严重程度，但是否所有的结核病患者均需要常规预防性服用保肝药物以减少DILI的发生目前没有统一定论。王超等[15]报道，保肝药物预防用药对初治结核病患者的肝功能无明显保护作用，但对具有肝损伤高危因素如免疫力低下的特殊患者来说，保肝药物预防用药是益处的，能显著降低ATB-DILI发生率。

复方甘草酸苷片是临床常见的一种保肝药物，进入国家带量采购后，更是质优价廉。其以β体甘草酸为主要成分，具有较强的抗炎作用，且能保护肝细胞膜，发挥改善肝功能的作用，能显著减轻氨基半乳糖对肝细胞的损伤，还具有调节免疫和类固醇样作用[16]。循证研究报道，高危因素的患者预防性给予复方甘草酸苷等，能降低抗结核药肝损伤发生率及其ALT水平，且安全性较好[17]。

本研究结果发现，在抗结核治疗的8周内观察组发生肝损伤4例（6.67%）小于对照组13例（21.67%），差异有统计学意义（P＜ 0.05），同时发现肝损发生程度以轻度肝损伤为主，观察组无重度肝损伤发生。肝损伤多发生在治疗开始的前4周。吴虹等[18]表明，初治结核患者在前4周的肝损伤例数达到总肝损伤例数的94.7%，发生时间集中在前4周，与本研究结果一致。

综上所述，老年人、伴有酗酒、肝炎病毒活动或合并其他急慢性肝病、营养不良、感染人类免疫缺陷病毒等危险因素的结核患者，短期预防性使用保肝药物，如复方甘草酸苷，可减少药物性肝损伤的发生，值得临床实践和应用。