PLGF、sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值及TBIL预测子痫前期的临床应用价值

林海斌

福建省立金山医院检验科，福建福州 350008

子痫前期是孕妇在妊娠过程中的常见疾病，是导致孕妇及新生儿围产期出现不良妊娠结局的重要原因之一，严重者可出现死亡[1-2]。其主要的原因是当前对子痫前期的诊断指标相对匮乏，这导致许多的孕妇出现明显临床症状时才做出相应的干预措施进行治疗[3]。有临床相关研究报道认为，子痫前期的发病与胎盘着床浅、胎盘形成不良等原因关系密切，导致滋养细胞及血管内皮细胞发生功能紊乱，而血清中胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）、可溶性血管内皮生长因子受 体-1（fms-like tyrosine kinase receptor-1，sFlt-1）、sFlt-1/PLGF比值及总胆红素（total bilirubin，TBIL）水平与胎盘、滋养细胞及血管内皮细胞功能息息相关[4]，因此推测监测血清中PLGF、sFlt-1两者水平的变化对子痫前期的发生有一定的关系[5]。有相关研究表明，当血清TBIL水平轻度升高，妊娠期高血压疾病的发生率降低，呈现负相关，并且在妊娠期高血压发病初期血清TBIL水平已经下降[6]。鉴于此，本研究拟探讨血清PLGF、sFlt-1、sFlt-1/PLGF比值及TBIL对于预测子痫前期可靠性，若能作为预测指标，将给临床的诊治提供极大的助力。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取福建省立金山医院（本院）2019年11月至2022年8月收治的173例子痫前期孕妇作为研究组，另外选取同时期进行常规孕检的健康孕妇175名作为对照组。纳入标准：①符合《妇产科学》[7]中相关的诊断标准且确诊者；②年龄＞18周岁者；③单胎妊娠者；④既往无基础疾病者。排除标准：①多胎妊娠者；②胎儿早期出现发育不良者；③有血液系统方面疾病、贫血、凝血功能障碍者；④自身免疫缺陷或内分泌疾病者；⑤合并局部严重感染者；⑥合并肝脏和肾脏功能异常；⑦恶性肿瘤或其他妇科疾病者；⑧临床资料不全者。研究组年龄21～41岁，平均（27.85±6.78）岁；孕周20～28周，平均（23.74±3.28）周；体重指数21.42～26.82 kg/m2，平均（23.67±1.89）kg/m2。对照组年龄21～43岁，平 均（29.92±2.92）岁；孕 周20～28周，平 均（24.85±2.34）周；体重指数21.33～25.64 kg/m2，平均（23.13±1.82）kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准[2019年伦申第（10）号]。

1.2 方法

所有孕妇均于妊娠20～28周在晨起空腹时抽取肘静脉血3～5 ml，室温下静置15～20 min，低速离心机4000 r/min离心5 min，再分离血清用于检测。本实验室实验原理为电化学发光法，检测仪器为cobas 8000 c702/e801。实验过程严格按照仪器的操作规范以及相关试剂说明书执行。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件分析数据，组间数据符合正态分布和方差齐性检验则采用独立样本t检验；进一步绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线评估四个指标对预测子痫前期的诊断价值，P＜ 0.05为差异有统计学意义。曲线下面积（area under curve，AUC）＞0.9提示预测的性能较高；0.71～0.90提示有一定预测性能；0.5～0.7提示预测性能较低；＜0.5表示无预测性能。

2 结果

2.1 两组患者血清四项指标比较

两组数据相比较，研究组的PLGF与TBIL水平均低于对照组，PLGF与TBIL水平对子痫前期呈负相关，sFlt-1水平及sFlt-1/PLGF比值均高于对照组，sFlt-1水平与sFlt-1/PLGF比值对子痫前期呈正相关，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 两组患者血清四项指标比较（ ± s）

表1 两组患者血清四项指标比较（ ± s）

注 sFlt-1：可溶性血管内皮生长因子受体-1；PLGF：血清中胎盘生长因子；TBIL：总胆红素

组别 n sFlt-1（pg/ml） PLGF（pg/ml） sFlt-1/PLGF TBIL（μmol/L）对照组 142 3117.78±187.83 380.60±37.10 15.40±4.12 8.32±2.97研究组 172 8956.35±164.24 113.20±19.40 195.00±24.40 4.39±1.39 t值 293.753 81.943 86.675 15.430 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 各项指标对子痫前期的诊断预测价值

ROC曲线分析显示，sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF、TBIL诊断AUC分别为0.923、0.927、0.942、0.890；根据最佳临界值，当sFlt-1高于8347.04 pg/ml时，其诊断敏感度为91.3%，特异度为98.6%；当PLGF低于275.81 pg/ml时，其敏感度为98.8%，特异度为91.5%，见表2、图1～2。

表2 各项指标对子痫前期的诊断预测价值

图1 sFlt-1、sFlt-1/PLGF诊断ROC曲线图

图2 PLGF、TBIL诊断ROC曲线图

3 讨论

我国孕产妇妊娠期高血压的发病率居高不下，而其中子痫前期的发病率为2%～8%[8]。目前随着生活水平的提高，越来越多的人出现高糖、高盐、高脂的饮食习惯，并伴随着不规律的作息，这就导致了子痫前期的发病风险越来越高。因此非常有必要在妊娠早期对子痫前期高危人群的发病风险进行评估，这能够及时发现子痫前期患者并尽早地采取干预措施，可改善妊娠结局并降低死亡风险。

PLGF主要在胎盘组织中表达，是一种血管内皮细胞生长因子，由滋养细胞分泌,同时可以促进滋养细胞的增殖、迁移，并不断激活和促进胎盘血管的生成及发育，其水平的下降可以反映胎盘滋养层的细胞发育不良，影响滋养细胞的浸润，从而影响胎膜的功能，进一步的发展就会不断增加胎膜破裂的风险[9]。有相关的研究表明，子痫前期的孕妇在出现高血压及蛋白尿等临床相应症状之前，血液循环中的PLGF水平已经出现明显的降低。sFlt-1可抑制血管内皮生长因子及PLGF的分泌并导致血管内皮细胞的损伤，致使胎盘中血管内皮的功能作用出现障碍，进而导致子宫里胎盘的血流灌注减少，不利于胎盘血管的生长[10-11]。相关研究表明，当sFlt-1水平随着孕周增加而不断升高时，胎盘血管的形成受到的阻碍越来越大，加剧导致孕妇全身的血管内皮功能紊乱，进一步加重病情从而导致子痫前期的发生与发展[12]。胆红素是血红素的降解产物，曾被当作是对人体有害的物质而存在，然而近些年，越来越多的学者通过实验与理论证实其对人体有益，主要是因为其具有抗氧化的能力[13]。血清中的胆红素作为体内最主要的抗氧化剂，其水平的升高是人体氧化应激的一种反应[14]。在机体处于不同的情况下，血清胆红素水平升高有时可以被认为是对机体的保护性反应，可作为过氧化物自由基清除剂，来保护细胞膜的基质[15]。正常妊娠期孕妇的体内TBIL仍会作为保护性物质存在。当胎盘组织缺血缺氧引发氧化应激反应时，胆红素水平因不断消耗而降低。高水平的胆红素可以一定程度上保护血管内皮细胞免受氧化，因此胆红素水平与子痫前期有一定的关联[16]。

本研究结果显示，与对照组比较，研究组孕妇血清sFlt-1水平、sFlt-1/PLGF比值均明显升高，而PLGF与TBIL水平均明显降低，提示血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值及TBIL水平的变化伴随子痫前期的发生、发展而发生改变。同时本研究通过ROC曲线进一步分析血清sFlt-1、PLGF、sFlt-1/PLGF比值及TBIL水平对子痫前期的预测效能，结果显示各个指标均具有较好预测子痫前期的价值，表明四项指标的预测价值均较好。

综上所述，本研究所讨论四项指标均与子痫前期发生发展相关，sFlt-1水平与sFlt-1/PLGF比值对子痫前期呈正相关，PLGF与TBIL水平对子痫前期呈负相关。四项指标对子痫前期的发病均具有一定的预测价值，但为避免单一指标的局限性，建议临床中结合生化指标及其他辅助手段进行联合预测诊断，避免导致漏诊、误诊造成不必要的医患纠纷及临床事故。