浸润性乳腺癌MRI弥散加权成像ADC值与分子表达之间的相关性分析

姜剑榕 陈 芳 黄清存 曾凤仙

福建省宁德市闽东医院放射影像科，福建福安 355000

乳腺癌发病率极高，是威胁女性生命健康的主要元凶。磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）在乳腺癌筛查及病情判断的应用价值得到公认[1]。良恶性病变细胞密度、细胞膜通透性及血管灌注之间的差异均会影响水分子运动，MRI弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）能有效反映组织内水分子运动状态，并通过图像灰度信号及表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）定量反映扩散运动信息，是鉴别良恶性病变的重要方式[2]。而雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）、P53是目前最为常见的乳腺癌生物学指标，其表达量与乳腺癌转移、浸润等生物学行为以及患者治疗方案选择及预后判断之间有着密切的联系[3]。当前，关于DWI鉴别乳腺病变性质的研究较多，而ADC与浸润癌各项生物学指标之间的关系研究相对较少，因此，对福建省宁德市闽东医院（本院）的114例乳腺癌患者进行回顾性研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2021年11月本院穿刺或手术病理确诊为浸润性乳腺癌患者114例的MRI检查及病理资料。纳入标准：①均具备完整的MRI-DWI检查、病理及免疫组化资料；②均为女性；③未绝经患者检查时间为其月经周期的第2、3周。排除标准：①MRI检查禁忌证者；②合并严重心脏病、肝肾功能障碍者；③MRI检查前行手术、活检及放化疗者。

1.2 方法

1.2.1 MRI检查方法 ①检查仪器：GE公司DISCOVERY MR750 3.0T。②检查方法：患者采用俯卧位，扫描范围包括全部乳腺组织，并尽可能包含腋窝及前胸壁。③扫描序列：横轴位fs T2WI及T1WI扫描，DWI及动态增强扫描。静脉注射对比剂前行一期预扫描，结束后快速注射对比剂，20 ml生理盐水冲管。30 s后连续8期扫描。④图像处理：将图像导入AW4.6后处理工作站，请两名工作年限＞5年的影像科医生采用双盲法进行图片分析，记录环形增强、毛刺、早期强化率、ADC值。两者意见不一致时，经商议得出统一结论。⑤ADC值测量与计算：在增强及压脂图像中明确病灶部位及形态，分别将b=400、800及1000 s/mm2的DWI图拟合为ADC图，取病灶最大径所在层面，避免囊变、出血及坏死区，选择感兴趣区（region-of- interest，ROI），连续测量3次取平均值，每个ROI面积均＞0.4 cm2，分别得出b=400、800及1000 s/mm2时的ADC值。

1.2.2 免疫组化 ①取材部位尽量与MRI图像所示的ROI部位一致，用甲醛固定标本，石蜡包埋，4 μm厚度连续切片，按照免疫组化的染色步骤进行染色。②判断标准：所有免疫组化阳性均呈棕色显色，按照我国2015版《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南》 [4]进行ER、PR的规范化检测和报告；P53染色报告判读为野生型或异常/突变型，而异常/突变型包括了过表达、完全缺失、细胞质表达[5]；HER-2按照我国《乳腺癌HER2检测指南（2014版）》及《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》[6-7]进行HER-2的规范化检测和报告。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理。计数资料以[n（%）]表示，计量资料以均值±标准差（）表示。采用单因素方差检验分析本研究中乳腺癌ADC值分布特点；以χ2检验分析各分子标志物分别与乳腺癌病灶边缘毛刺征及病灶强化特点的相关性；先利用t检验分析各分子学标志物分别与不同ADC值间的关联性，然后再以Spearman相关性分析ADC值与分子生物标志物之间的关系。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MRI形态学表现

114例乳腺癌病灶中73例T1WI上低信号，26例等信号，15例混杂或高信号；63例fs T2WI上稍低信号，48例等信号，2例略高信号，1例混杂信号。增强扫描：94例表现为边缘向中心逐渐强化，20例早期强化为均匀强化；94例早期强化为边缘向中心逐渐强化者中有60例强化晚期病灶内片状无强化区，34例强化晚期完全强化。85例病灶边缘毛刺征。见图1～2。

图1 MRI、ADC值及免疫组化

图2 MRI、ADC值及免疫组化

2.2 ADC值分布

114例乳腺癌病灶DWI高信号，ADC为低信号。不同b值病灶ADC值有所不同，b值越 高，ADC值 越 低，b=400 s/mm2时，ADC值 为（1.16±0.21）×10-3mm2/s；b=800 s/mm2时，ADC值为（0.94±0.18）×10-3mm2/s；b=1000 s/mm2时ADC值为（0.83±0.19）×10-3mm2/s。使用单因素方差检验，差异有统计学意义（F=85.753，P＜ 0.001）。

2.3 免疫组化

免疫组化提示ER、PR、HER-2及P53阳性率分别为80.70%、37.72%、65.79%和47.37%，见表1。

表1 免疫组化[n（%）]

2.4 形态学与分子学标志物之间的关系

边缘毛刺征患者ER、PR、HER-2及P53阳性检出率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表2。

表2 形态学与分子学标志物之间的关系

2.5 强化特点与分子学标志物之间的关系

早期不均匀强化乳腺癌患者HER-2阳性检出率高于均匀强化，差异有统计学意义（P＜ 0.05），不同强化特点患者其他分子生物学标志物阳性检出率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表3。

表3 强化特点与分子生物学标志物之间的关系

2.6 ADC值与分子学标志物之间的关系

b=800及1000 s/mm2时，乳腺癌HER-2阳性检出患者ADC值高于阴性者，b=1000 s/mm2时，P53阳性检出患者ADC值高于阴性者，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表4。

表4 ADC值与分子生物标志物之间的关系（mm2/s， ± s）

表4 ADC值与分子生物标志物之间的关系（mm2/s， ± s）

注 ER：雌激素受体；PR：孕激素受体；HER-2：人表皮生长因子受体-2

分子生物学标志物 n ADC均值b=400 mm2/sb=800 mm2/s b=1000 mm2/s ER（-） 22 1.13±0.23 0.95±0.16 0.87±0.21 ER（+） 92 1.17±0.19 0.94±0.19 0.82±0.18 t值 0.851 0.228 1.132 P值 0.397 0.820 0.260 PR（-） 71 1.15±0.17 0.93±0.22 0.84±0.18 PR（+） 43 1.18±0.18 0.96±0.23 0.81±0.19 t值 0.893 0.694 0.845 P值 0.374 0.489 0.400 HER-2（-） 39 1.13±0.22 0.84±0.19 0.73±0.16 HER-2（+） 75 1.18±0.23 0.99±0.20 0.88±0.17 t值 1.117 3.863 4.559 P值 0.266 ＜0.001 ＜0.001 P53（-） 60 1.19±0.19 0.95±0.20 0.74±0.19 P53（+） 54 1.13±0.18 0.93±0.18 0.93±0.21 t值 1.657 0.542 4.731 P值 0.100 0.589 ＜0.001

2.7 ADC值与分子生物标志物之间的相关性分析

Spearman相关性分析提示，b=800及1000 s/mm2时，ADC值与HER-2阳性表达之间呈正相关（P＜ 0.05），b=1000 s/mm2时，病灶ADC值与P53表达之间呈正相关（P＜ 0.05），见表5。

表5 ADC值与分子生物标志物之间的相关性分析

3 讨论

积极评估乳腺癌后期生长、转移及复发情况，在乳腺癌预后评估中具有重要意义。相比超声检查，MRI在乳腺癌筛查、术前分期及新辅助化疗效评估中的价值更高。MRI清晰显示乳腺腺体、导管等解剖结构及肿瘤增强特点、边缘及形态等信息。本研究将114例确诊为乳腺癌的患者纳为研究对象，分析其MRI图像特点发现：乳腺癌病灶多呈不规则形，与周围组织分界不清，大多病灶边缘毛刺征，内部一般存在坏死、液化等病理改变；在T1WI上多呈低信号，fs T2WI上稍低或等信号；增强扫描早期多表现为由边缘到中心逐渐强化的不均匀强化，少数均匀强化；以上MRI影像学特征在鉴别良恶性乳腺病变中具有重要价值。

DWI有效提供组织内水分子扩散运动信息，进而反映组织结构特点[8]。ER、PR、HER-2、P53是目前研究最多的与乳腺癌生物学行为相关的生物分子，这些分子能通过某些微管机制，参与乳腺癌的发生发展，其表达产物将引起肿瘤组织病理形态上的改变[9]。分析DWI成像技术与乳腺癌生物学行为相关生物分子之间的关系，在浸润性乳腺癌生长发展及预后判断中具有重要意义。

ADC是DWI扫描结果的另一种表现形式，ADC值越大，表示组织内水分子扩散运动越强。由于恶性细胞繁殖异常，肿瘤内部细胞密度高，肿瘤组织内水分子吸附作用强，恶性病灶内水分子扩散运动能力更弱，故恶性病灶ADC值较周围正常组织低[10]。b值是外加梯度磁场参数，随着b值（400、800及1000 s/mm2）升高，水分子扩散敏感性增强，水分子扩散受限程度越明显。本研究发现，随着b值的增加，浸润性乳腺癌患者病灶ADC值不断下降[11]。

ER、PR表达阳性者肿瘤分化程度相对较高，对内分泌治疗敏感性更高，预后更好[12]。免疫组化结果提示，本研究114例乳腺癌患者中分别有92例及43例ER及PR表达阳性者，但ER、PR表达情况与肿瘤强化特点、边缘毛刺征及ADC值均无明显关系。

HER-2过度表达与浸润性乳腺癌的发生、生物学行为及预后之间密切相关，有研究表示[13]，HER-2阳性表达越高，乳腺癌增殖、侵袭及转移能力越强。且HER-2阳性表达者对内分泌治疗敏感性不高。有研究发现，HER-2基因扩增可使其蛋白产物P185过度表达，进而激活肿瘤细胞的酪氨酸激酶诱导癌细胞增殖，抑制其凋亡，促进肿瘤发生发展。本研究显示，早期不均匀增强的乳腺癌患者HER-2阳性检出率更高，且在b=800及1000 s/mm2时，HER-2阳性者ADC值均高于阴性者，这与HER-2阳性病灶内血管生成量多，受血流灌注影响大有关，故ADC值较高。行相关性分析发现，当b=800及1000 s/mm2时，HER-2表达量与ADC值之间呈正相关。

P53是当前与人类肿瘤关系最高的基因之一，其可通过阻滞癌细胞周期、促成损伤修复、诱导凋亡等生理作用，抑制癌症的发展[14]。在大多数肿瘤患者中存在P53基因突变现象，而P53基因突变将促使恶性肿瘤的发生与发展。免疫组化检测是发生基因突变的P53蛋白，有研究表示[15]，P53检测阳性的恶性肿瘤患者更易发生癌细胞转移，其预后更差。本研究发现，P53阳性患者在b=1000 s/mm2时的ADC值高于阴性患者，相关性分析提示，当b=1000 s/mm2时，P53阳性表达情况与ADC值呈正相关。

综上所述，浸润性乳腺癌DWI成像的ADC值与乳腺癌患者HER-2及P53蛋白阳性表达之间存在一定的关系，本研究认为从影像角度评估乳腺癌生物学行为及预后具有一定的可行性。但本研究样本量较小，还需加大样本深入研究。