细针穿刺细胞学诊断甲状腺髓样癌4例报告

钟雪君 王艳芬

广州医科大学附属第六医院 清远市人民医院病理科，广东清远 511500

甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一种少见的起源于甲状腺滤泡旁C 细胞的甲状腺恶性肿瘤，占所有甲状腺癌的1%～2%[1]，分为散发性、遗传性。与其他亚型甲状腺癌相比，MTC恶性程度高、预后差[2]。

由于MTC 临床表现及影像学缺乏特异性，术前对其作出明确诊断有一定困难，特别是散发性病例。细针穿刺细胞学（fine-needle aspiration cytology，FNAC）具有简便、安全、快速、无创等优势，且敏感性好、确诊率高、可信度强，是目前术前诊断甲状腺结节最简单、最可靠的筛查方法。本文收集4 例经组织病理证实的MTC 病例FNAC 检查的临床病理资料，探讨其细胞学特征，并与组织病理学进行对照，旨在提高对MTC 的认识以及FNAC 诊断MTC 的准确性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2021 年6 月至2022 年11 月清远市人民医院经组织病理证实为MTC 的FNAC 标本4 例（表1）。

1.2 方法

1.2.1 FNA 方法 在超声引导下使用多用途千叶针进行穿刺，将穿刺标本快速注入南京东大迪艾基因技术有限公司生产的非妇科细胞液基保存瓶内（规格：18 ml/瓶），反复抽吸数次，确保穿刺针内的组织物全部转移到液基保存瓶中。

1.2.2 制作液基涂片及细胞蜡块 观察液基保存液内的标本，将肉眼可见组织条用镊子夹出，用包埋纸包裹后放置于包埋盒内，脱水8 h 后常规包埋、切片，并进行苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，HE）染色；剩余标本置于南京东大迪艾基因技术有限公司生产的DAZP-06 型液基薄层细胞制片机上制作液基薄层细胞学膜式涂片，随后进行HE 染色。

2 结果

2.1 FNA结果

2.1.1 细胞涂片 ①肿瘤细胞数量多少不等；②肿瘤细胞呈小巢状或单个散在分布；③肿瘤细胞呈浆细胞样（图1）、圆形、多角形或梭形，胞浆少至丰富，红染或透亮；④细胞核多呈圆形、卵圆形或短梭形，染色质细腻或“胡椒盐”样，部分可见小核仁；⑤可见奇异形大细胞，偶见双核细胞。4 例细胞学特征见表2。

图1 薄层液基细胞学膜式涂片（HE，400×）

2.1.2 细胞蜡块 肿瘤细胞呈巢片状或小梁状分布，细胞胞浆稀少或较丰富，染色质红染或透亮，核呈圆形、卵圆形或短梭形，部分核偏位，染色质细腻或呈“胡椒盐”样（图2），部分可见小核仁，核分裂像少见，可见大细胞。

2.1.3 细胞学诊断 病例1、3 诊断为可疑MTC；病例2 诊断为可疑甲状腺乳头状癌；病例4 诊断为可疑肿瘤细胞。

2.2 术后组织病理结果

2.2.1 组织病理形态 4 例组织形态相似，镜下见肿瘤细胞呈小巢状、梁索状或弥漫片状排列，呈浆细胞样（图3）、梭形、圆形或多边形，胞浆少至丰富，红染或透亮，细胞核大、深染，染色质细腻或呈“胡椒盐”样，核分裂像少见，3 例间质见粉染淀粉样物，1 例未见淀粉样物。

图3 术后组织病理切片（HE，400×）

2.2.2 免疫组织化学结果 4 例患者免疫组织化学结果见表3。

表3 4例MTC免疫组织化学结果

2.2.3 甲醇刚果红特殊染色 3 例甲醇刚果红染色呈阳性，肿瘤间质显示淀粉样物。

2.2.4 组织病理诊断 MTC。

3 讨论

FNAC 目前被认为是术前诊断MTC 的首选方法，多个指南均推荐FNAC 为评估甲状腺结节性质的重要手段[3-4]。根据甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统，MTC 细胞学诊断标准包括[5]：①细胞量中等到丰富；②大量单个散在细胞与合胞体样细胞簇以不同比例相间分布；③细胞呈浆细胞样、梭形、多角形或圆形；④肿瘤细胞一般轻至中度异型；⑤可见少量怪异的大细胞，巨细胞亚型中可大量出现；⑥细胞核呈圆形、椭圆形或拉长，染色质呈细或粗的颗粒状（椒盐样）；⑦双核常见，多核相对少见；⑧核仁一般不明显；⑨偶见核内假包涵体，核沟少或无；⑩胞质多少不等，颗粒状； 淀粉样物常见。

本文4 例MTC 细胞学涂片显示肿瘤细胞多呈巢状或散在分布，常见较多单个散在排列的细胞，肿瘤细胞量中等至丰富，细胞形态2 ～3 种，包括浆细胞样、圆形、梭形及多角形等。对比观察发现4 例均有浆细胞样细胞及“胡椒盐”样核，其中3 例还观察到怪异大细胞，表明上述形态是MTC 较常见的细胞形态。因此，日常工作中在甲状腺结节的细针穿刺标本中发现有浆细胞样细胞、“胡椒盐”样核及怪异大细胞时，多提示MTC 的可能。本文4 例FNAC 标本未发现MTC 细胞学诊断标准所指出的常见淀粉样物，但术后组织病理标本的甲醇刚果红染色有3 例呈阳性，提示肿瘤间质存在淀粉样物。本文4 例均未能在术前FNAC 标本中确诊，仅2 例诊断为可疑MTC。究其原因可能为：①MTC 细胞学诊断标准缺乏明显特征性，且细胞形态多样、亚型较多，使细胞学诊断难度增加；②FNAC 技术、细胞学制片因素对细胞学诊断的准确性影响较大。FNAC 标本中有效肿瘤细胞数量、肿瘤细胞过于堆积或挤压以及染色效果等都可能影响细胞形态，从而影响诊断准确性，导致误诊或漏诊。有研究者通过优化穿刺方法、制片技术及对不满意标本再穿刺等方法对FNAC 技术进行多方面改进，最终提高了MTC 穿刺标本的满意度，进而提高了MTC 术前诊断的准确性[6]。

Trimboli 等[7]对15 篇关于评估MTC 细针穿刺诊断准确率相关文献的meta 分析表明FNAC 仅能够准确地识别约50%组织学上证实的MTC 病变，其余约50%MTC 则被诊断为其他恶性肿瘤、良性或无法明确诊断。本文4 例细胞学仅观察到Bethesda报告系统中MTC 诊断标准的部分特征，对其做出诊断时需与甲状腺其他类型的肿瘤，如甲状腺乳头状癌嗜酸细胞型、嗜酸细胞肿瘤、甲状腺低分化癌、甲状腺未分化癌、副神经节瘤、玻璃样变小梁状肿瘤、神经内分泌癌及其他类型的神经内分泌肿瘤等相鉴别。①甲状腺乳头状癌嗜酸细胞型：肿瘤细胞胞浆较丰富、嗜酸，核偏位，与MTC 浆细胞样细胞相似，但前者有甲状腺乳头状癌细胞核特征，而MTC核染色质较细腻或“胡椒盐”样，缺乏乳头状结构，免疫组化CT、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）及神经内分泌标志物阳性，TG 常为阴性。②嗜酸细胞肿瘤：细胞胞浆较丰富，呈细颗粒状，核圆形或不规则形，染色质细腻或颗粒状等特点与MTC 相似，前者CT、CEA 及神经内分泌标记阴性有助于鉴别。③甲状腺低分化癌：单个、散在的细胞排列与MTC 相似，偶见浆细胞样细胞和数量不等的双核细胞，免疫组化可协助鉴别。④甲状腺未分化癌：肿瘤细胞形态多样，可呈浆细胞样、上皮样、梭形或巨细胞样，与MTC 某些亚型相似，可辅以免疫组化相鉴别。⑤甲状腺副神经节瘤：肿瘤细胞圆形或多边形，胞质丰富、嗜酸、颗粒状，形似MTC 浆细胞样细胞，前者间质血窦丰富，CT 及TTF-1 阴性。⑥玻璃样变小梁状肿瘤：肿瘤细胞散在或簇状排列，胞质嗜酸、细颗粒状，核染色质细腻，间质含较多基底膜样物，与MTC 淀粉样物相似，核沟及核内假包涵体较常见，神经内分泌标记及CT阴性。⑦神经内分泌癌：肿瘤细胞核呈“胡椒盐”样，与MTC 相似，但MTC 形态多样，常见浆样或梭形细胞，而神经内分泌癌细胞异型性大，核分裂像易见，且CT 阴性。此外，还需排除头颈部其他类型神经内分泌肿瘤或转移性肿瘤。

尽管FNAC 是术前诊断MTC 的主要方法，但受多种因素影响，可能存在误诊或漏诊。因此，提高术前MTC 的诊断准确性还需结合血清肿瘤标志物、免疫组化、特殊染色及基因检测等。多项研究发现CEA 和CT 是诊断MTC 较特异的肿瘤标志物，特异性和敏感性较高，对MTC 的诊断有一定价值[8-12]。本文4 例的血清CEA 及CT 均有升高，其中病例4 的血清CEA 高于正常值但低于10 ng/ml，血清CT 值明显高于正常值但低于1000 pg/ml，术后组织病理未发现淋巴结转移，其余3 例血清CEA 均＞10 ng/ml，血清CT＞1000 pg/ml，术后组织病理发现多个淋巴结转移，且术后复查CEA 及CT 水平均有下降，表明检测血清CEA 及CT 有助于MTC 早期诊断，且CEA 及CT 水平与疾病的严重程度呈正相关，与其他临床研究结果相符[13]。还有报道部分患者以血清CEA 升高为首发临床表现[14]。因此，当发现甲状腺结节患者伴有CEA 异常升高时，要注意排除MTC 的可能，而当血清CEA 及CT 两者同时升高时，应高度怀疑MCT 可能。

MTC 是一种不同于其他类型甲状腺癌的少见恶性肿瘤，具有潜在侵袭性，常伴早期淋巴结转移。FNAC 能诊断出大约50%的MTC 病变，且对技术要求较高。在细胞学诊断中，对细胞形态的观察应全面、细致，注意与甲状腺其他类型肿瘤相鉴别。研究表明MTC 局限于甲状腺内时，10 年生存率可高达97.9%，发生局部、远处转移时，10 年生存率分别下降至78.0%和31.1%[15]。手术切除仍然是目前治疗MTC 的主要手段[16]，因此，早期诊断对于MTC的治疗及转归至关重要。