基于CiteSpace 可视化分析乳腺癌铁死亡的研究现状△

王晓丽，胡玉蝶，焦方敏，杨争，胡金辉

湖南中医药大学第一附属医院乳腺外科，长沙 410007

目前，乳腺癌已经正式取代肺癌，成为全球发病率最高的恶性肿瘤，是主要的女性恶性肿瘤死亡原因[1]，严重危害女性身心健康。研究表明，中国乳腺癌的发病率和病死率持续上升，预测这一趋势直至2030 年仍不停止[2]。因此，寻求乳腺癌治疗的新突破迫在眉睫。铁死亡是一种以铁依赖机制和脂质过氧化为特征的调控细胞死亡的方式[3]，已经成为促使肿瘤细胞死亡的热点研究方向。铁死亡在乳腺癌的治疗中发挥着重要作用，有研究表明，铁诱导剂柳氮吲哚可通过抑制膜Na+依赖性半胱氨酸-谷氨酸交换转运蛋白系统来增强各种乳腺肿瘤细胞，尤其是低雌激素受体表达的乳腺癌细胞的铁死亡[4]；而基于外泌体的铁死亡诱导剂——埃拉斯汀（Erastin）也可以通过促进谷胱甘肽的消耗和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的过量产生来杀灭三阴性乳腺癌细胞[5]。因此，探寻乳腺癌铁死亡的潜在靶点，发现可以抑制乳腺癌疾病进展的新的治疗方法是乳腺癌治疗的重要方向。CiteSpace 软件可以对某一特定领域的文献进行计量分析，探寻学科的演化和学科发展前沿的特点，并通过一系列可视化图谱呈现，为进一步研究提供参考[6-7]。本研究基于文献计量学方法，运用CiteSpace 6.1 R6 软件对2016—2022 年Web of Science核心数据库中关于乳腺癌铁死亡的文献进行计量分析及可视化呈现，从而对乳腺癌与铁死亡相关研究的演化趋势及发展前沿进行分析，为乳腺癌的治疗提供新的研究方向，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

文献数据来源于Web of Science 中社会科学引文索引（Social Sciences Citation Index，SSCI）及科学引文索引扩展版（Science Citation Index Expanded，SCI-Expanded）两大核心数据库，检索主题词为“breast cancer”“ferroptosis”的文献，设置时间跨度为1900—2022 年，由于乳腺癌铁死亡的研究最早出现于2016 年，最终文献的时间跨度为2016—2022 年；语种为英文。结果共检索到388 篇文献，排除综述、会议摘要、书籍章节、信函、修订、社论材料等共得到278 篇文献。

1.2 数据分析

将在Web of Science 中SSCI 及SCI-Expanded两大核心数据库检索到的278 篇文献以“全记录与引用的参考文献”纯文本格式导出。采用CiteSpace 软件对其进行分析，根据研究内容的不同，设置不同的节点，不进行图谱修剪，运行软件进行可视化分析。

不同图谱中的节点分别代表不同的研究内容，节点色阶代表内容出现的不同年份，节点间连线代表共现频次，其中节点大小、色阶宽度、线条粗细与频次相关；而节点和连线的色阶代表相应文献的发表年份[8]。

2 结果

2.1 年发文量情况

将在Web of Science 中SSCI 及SCI-Expanded两大核心数据库检索到的278 篇文献按发表时间进行统计，见图1，2016—2018 年关于乳腺癌铁死亡的相关研究较少，年均发文6.33 篇；2018 年后，发文量逐渐增加，2020 年开始出现明显增长，2019—2022 年年均发文量增加至64.75 篇，2022 年文献发表量达到最高值，共125 篇。表明乳腺癌与铁死亡的相关研究已经受到人们的广泛关注，成为近年来的研究热点。

图1 2016—2022年乳腺癌与铁死亡相关研究发文量分布图

2.2 文献被引频次情况

采用共被引网络确定乳腺癌与铁死亡相关研究的关键文献，网络节点设定为参考文献（reference），绘制文献共被引网络图2，图谱密度为0.0227，节点数为365，连接线为1509，前5 篇被引频次最高的文献名称见表1。其中2017 年Stockwell 等[3]发表的文献为目前引用频次最高的论文，表明铁死亡是一种调节性的细胞死亡方式，其敏感性与许多生物过程的敏感性相关，包括氨基酸、铁和不饱和脂肪酸的代谢以及谷胱甘肽等的生物合成。

表1 2016—2022 年排名前5 的核心被引乳腺癌与铁死亡相关研究

图2 2016—2022年乳腺癌与铁死亡相关研究被引频次分析图谱

2.3 研究国家/地区和机构分布情况

把网络节点设定为国家（country），绘制发文国家/地区及其合作的网络共现图谱，见图3，图谱节点数为37，连线数为63，密度为0.0946，结果显示，全球共有37 个国家开展乳腺癌与铁死亡相关研究，其中发文量最多的中国，共193 篇，占比69.4%（193/278）；而美国与全球其他国家合作最多，但总体连线零散；各个国家间合作较少。各国科研机构之间合作及发文量的统计见图4，图谱节点数为191，连线数为268，密度为0.0148，结果显示，全球共有191 个机构开展乳腺癌与铁死亡相关研究，参与全球合作最多的前10 个机构均来自中国，共投稿66 次，排名第一的机构为中山大学，但机构之间的联系较少，合作较为分散。

图3 2016—2022年乳腺癌与铁死亡相关研究发文国家/地区的可视化图谱

图4 2016—2022年乳腺癌与铁死亡相关研究发文机构的可视化图谱

2.4 关键词共现和聚类分析

关键词是对文章内容的高度概括，可反映文章的研究主题及内容，通过对关键词进行分析，构建关键词共现网络，得到了节点数254、连线数1237、密度0.0385 的网络图谱（图5）。显示出热点关键词有乳腺癌、铁死亡、细胞凋亡、铁代谢、纳米粒子、氧化应激、脂质过氧化等。近年来铁死亡是乳腺癌的热点研究内容，可通过上述途径诱导肿瘤细胞发生铁死亡，为进一步开发有效的铁死亡相关诱导药物治疗乳腺癌提供参考。聚类分析可对文献的多项指标进行分类统计，根据指标之间的相似度，将文献进行类别区分[13]。以乳腺癌与铁死亡为主要研究方向进行聚类分析，得到了聚类模块化Q=0.4468，平均轮廓值S=0.7384 的关键词聚类图谱，见图6，其中Q﹥0.3、S﹥0.7 说明聚类结构显著、同质性高[6]，图中可见多个聚类模块相互重叠，提示各模块之间联系相对紧密；乳腺癌与铁死亡的研究主要集中在10 个方面，频次从高到低依次为细胞死亡、氧化应激、转移、光热疗法、基因表达、乳腺、肿瘤微环境、受体、免疫状态、植物化学成分。

图5 2016—2022年乳腺癌与铁死亡相关研究发文关键词共现图谱

图6 2016—2022年乳腺癌与铁死亡相关研究发文关键词聚类图谱

2.5 研究热点及发展趋势分析

为探究以乳腺癌与铁死亡为关键词的变化趋势，结合突现词构建主题演化图谱见图7，密度0.0385，节点254，连线1237，可以看出乳腺癌、脂质过氧化、凋亡、细胞死亡仍是2022 年的研究热点，三阴性乳腺癌、肿瘤微环境、铁代谢、免疫微环境等是2020—2022 年研究的热点关键词。

图7 2016—2022年乳腺癌与铁死亡相关研究关键词演化图谱

突现词是特定时间内词频变化率较高的关键词，其在某种程度上可以预测该领域的当前研究及发展前沿的热点[14]，乳腺癌铁死亡相关研究的关键词突现图见图8，图中可见，突现词“铁”强度为2.85，持续1 年；“谷胱甘肽”强度为1.61，持续1 年；“xct”即胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白溶质载体家族7 成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）是新出现的突现词，强度为1.49，持续至2022 年，表明此领域是目前研究的重点方向。目前此领域的发展趋势主要是集中在肿瘤细胞中，通过多种机制上调SLC7A11 的表达，增强抗氧化机制，有利于肿瘤细胞的生长，同时肿瘤细胞需要摄取足够多的葡萄糖和谷氨酰胺来满足抗氧化防御的需求[15]。因此，在葡萄糖或谷氨酰胺的限制条件下，SLC7A11 是否起到抑制肿瘤生长的作用，是后续研究的热点方向之一。

图8 2016—2022年乳腺癌与铁死亡相关研究关键词突现图

3 讨论

本研究通过分析2016—2022 年乳腺癌铁死亡相关文献，结果发现，2018 年以来乳腺癌铁死亡研究的发文量明显增长，表明近3 年乳腺癌铁死亡的研究已成为热点，受到广泛关注，根据这种发展趋势，预测未来几年仍呈上升趋势。中国在乳腺癌铁死亡领域发文量居于世界首位，在该领域的中心性位于第2 位，该领域发文量最多的机构为中山大学，发文机构主要集中于综合性大学及医学类大学。但国家及机构可视化图谱均显示国家之间、机构之间连线较少，合作较为分散，提示中国应加强与乳腺癌铁死亡中心性强的国家和机构之间的交流，通过取长补短、优势互补，在这一领域进行更深入的研究。本研究还发现，乳腺癌与铁死亡相关研究在三阴性乳腺癌、肿瘤微环境、铁代谢、免疫微环境等方面迅速涌现，最新发展趋势是xct，发现肿瘤细胞可通过多种机制上调SLC7A11的表达，增强抗氧化反应，有利于肿瘤细胞的生长，相反抑制其表达可抑制肿瘤细胞生长。

铁死亡的机制及其在乳腺癌治疗中的潜在作用正逐步被揭示。铁死亡是一种以铁依赖性脂质及ROS 积累为特征的新型细胞死亡类型。肿瘤细胞易受硫醇代谢紊乱的影响，过量铁引起的氧化应激与癌变相关[16]。通过胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白，抑制胱氨酸摄取的药物可抑制肿瘤细胞生长，并在某些条件下诱导铁死亡[16-17]。与谷胱甘肽结合的药物以及化学或遗传物质均会抑制谷胱甘肽的生物合成，抑制肿瘤细胞生长，并诱导细胞铁死亡[18]。在半胱氨酸或谷胱甘肽代谢的影响下可检测到ROS 水平升高，易发生氧化应激反应，而抗氧化的治疗可防止细胞死亡。研究表明，铁死亡可由许多抑制剂和诱导剂调节[19]，如铁诱导剂柳氮吲哚、埃拉斯汀等，可以探讨乳腺癌的潜在治疗靶点。此外，铁螯合剂可以通过消耗细胞内铁含量、抑制DNA 合成来诱导细胞凋亡和氧化应激，从而发挥抗肿瘤作用。铁螯合剂通过减少细胞内铁，增强乳腺癌细胞对化疗的敏感性[20]。此外，铁下垂同样被认为是由放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种疗法引起的重要细胞死亡机制[11]，研究表明，拉帕替尼和西拉美新联合使用可通过增加细胞内Fe2+诱导三阴性乳腺癌的铁下垂[21]；铁螯合剂地拉罗司可协同增强阿奇霉素和顺铂治疗三阴性乳腺癌的疗效[20]；以SLC7A11 为靶点的铁诱导剂与放疗结合，可通过增强铁死亡敏感性，从而增强乳腺癌细胞对放疗的敏感性[22]。上述研究结果表明，铁死亡在乳腺癌治疗方面潜力巨大，可为乳腺癌治疗提供新策略。

综上所述，本研究通过CiteSpace 软件对2016—2022 年铁死亡在乳腺癌研究领域的相关文献进行可视化分析，总结了其研究现状及发展趋势，结果显示，乳腺癌铁死亡可通过诱导剂、抑制剂或联合化疗等治疗方式引发，从而抑制肿瘤细胞生长，具有抑制耐药性和增强抗肿瘤免疫力的特点。多种诱导乳腺癌铁死亡的药物已应用于乳腺癌的治疗研究中，但仍缺少进一步的临床试验研究。但目前诱导乳腺癌铁死亡是否可以与传统中医药结合发挥协同作用的报道较少，目前研究多阐述中药活性成分体外诱导乳腺癌细胞发生铁死亡，集中于三阴性乳腺癌铁死亡的研究中[23-28]。诱导乳腺癌铁死亡的中药活性成分是否可以与中药汤剂进一步结合仍缺乏更加深入的研究，同时传统中医药是否可与目前常见诱导剂发挥协同作用，诱导乳腺癌铁死亡，可为未来的研究提供新的思路。