基质Gla 蛋白、信号转导及转录激活因子3、β-联蛋白及基质金属蛋白酶2 在胃肠道肿瘤中的研究进展△

李雪平，王觅柱

1包头医学院研究生院，内蒙古 包头 014000

2包头医学院第二附属医院消化内科，内蒙古 包头 014000

国际癌症研究机构2020年的统计数据显示，结直肠癌及胃癌新发病例分别居全球肿瘤的第3位及第5 位，死亡病例分别居全球肿瘤的第2 位及第4位。目前，中国胃癌及结直肠癌的标化发病率及病死率均高于全球水平[1]。胃肠道肿瘤的早诊早治尤为重要，而不断发现更具有特异性的肿瘤标志物有益于提高胃肠道肿瘤的早期检出率。近年来，基质Gla 蛋白（matrix Gla protein，MGP）、信号转导及转录激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）、β-联蛋白（β-catenin）以及基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）被发现在胃肠道肿瘤的发生发展中发挥重要作用。四者有可能在胃肠道肿瘤中相互作用且与胃肠道肿瘤的侵袭转移关系密切，四者联合检测有望在预测患者预后中发挥显著作用。故本文综述MGP、STAT3、β-catenin 及MMP2 在胃肠道肿瘤中的研究进展。

1 MGP 在胃肠道肿瘤中的研究进展

MGP基因位于12 号染色体，编码一种可溶性的维生素K 依赖的蛋白质，分子量为14.7 kD[2]。MGP 是细胞外基质的重要组成成分，故可能与肿瘤的侵袭转移密切相关。MGP 已被证明与多种肿瘤的发生发展相关，比如在卵巢癌中异常高表达且与预后显著相关，在多形性胶质母细胞瘤中介导肿瘤的迁移且与预后及复发相关[3-4]。研究表明，MGP 在胃肠道肿瘤中也发挥一定的作用，现将MGP 在胃肠道肿瘤中的研究进展做一总结。

研究发现，MGP 在胃癌中异常高表达，其通过Janus 激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号转导及转录激活因子5（signal transduction and activator of transcription 5，STAT5）信号通路发挥作用。MGP作为STAT5 的新型共转录激活因子，能够促进胃癌细胞增殖、侵袭、转移并抗凋亡[5]。在结直肠癌中，MGP 的表达与预后之间的关系存在争议。Fan等[6]的研究表明，MGP 在结直肠癌中的表达下降，并且MGP基因表达与结直肠癌细胞的增殖、分化以及肿瘤大小无关。Caiado 等[7]的研究发现，大多数结直肠癌患者的黏膜组织中MGP 高表达。Huang 等[8]的研究表明，MGP 高表达与结直肠癌患者对奥沙利铂耐药有关，其可能是通过铜转运蛋白通路发挥作用。

综上所述，MGP 在结直肠癌中的作用尚存争议。MGP 是否能够作为胃肠道肿瘤的独立预后因素、特异性肿瘤标志物以及新的药物治疗靶点还有待进一步临床试验验证，但其具有成为治疗胃肠道肿瘤新靶点的潜力。

2 STAT3 在胃肠道肿瘤中的研究进展

信号转导及转录激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）是一类含有特定的SH2及SH3结构域的蛋白家族。STAT3具有转录调控和信号转导两种功能，其分子量为88 kD。STAT3 已被证明参与多种肿瘤的发生发展，同时也被证明在胃肠道肿瘤中承担重要角色[9]。

一项研究发现，STAT3 在胃癌组织中异常高表达，且与胃癌的浸润深度、TNM 分期、淋巴结转移以及分化程度呈正相关[10]。另一项研究表明，STAT3 在结直肠癌组织中的阳性表达率明显高于癌旁正常组织，且STAT3 高表达患者肿瘤恶性程度高、侵袭性强[11]。STAT3 在胃癌中主要通过经典的JAK2/STAT3 信号通路发挥作用。STAT3 在上游因子JAK2 的激活下活化为磷酸化STAT3，从而进入细胞核发挥作用[12]。白细胞介素是常见的上游基因。Liu 等[13]的研究表明，RNA 结合基序单链相互作用蛋白1（RNA binding motif single stranded interacting protein 1，RBMS1）通过自分泌白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）调控JAK2/STAT3 信号通路，促进胃癌细胞的侵袭和转移。在结直肠癌中，IL-6/STAT3 通路比较常见。研究表明，干扰素调节因子9（interferon regulatory factor 9，IRF9）缺陷小鼠IL-6 及STAT3 表达降低，因此证明IRF9 通过调控IL-6/STAT3 轴促进结直肠癌的发展[14]。李全志等[15]的研究发现，黄芪甲苷Ⅳ、紫杉醇联合应用组核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、STAT3 表达明显降低，表明黄芪甲苷Ⅳ与紫杉醇可能通过STAT3/NF-κB 途径抑制胃癌细胞增殖、侵袭及迁移。刘博等[16]研究发现，丹皮酚可以通过STAT3/NF-κB/细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM1）信号通路调控小鼠的结肠炎-结肠癌转变，但这条信号通路在人结直肠癌中的研究尚未发现。

综上所述，STAT3 在胃肠道肿瘤的发生发展中担任重要的角色。STAT3 作为多个信号通路的中转站，在激活下游靶基因的同时也容易发生串扰，那么，针对STAT3 的靶向药物是否更有效还需深入讨论研究。STAT3是否能够联合其他相关标志物精准预测胃肠道肿瘤的预后还有待进一步研究，是否能通过检测其含量为选择胃肠道肿瘤治疗方法提供一定的帮助也有待进一步研究。

3 β-catenin 在胃肠道肿瘤中的研究进展

β-catenin基因位于染色体3p21.3-p22 区，编码一种多功能蛋白。β-catenin 有两个重要的作用，一个是介导信号转导，另一个是黏附分子作用[17]。在正常的细胞中，β-catenin 的分布基本处于平衡状态，在一些异常状态下，β-catenin 会在细胞核内积聚，从而激活相关的信号转导通路，调控下游相关因子，介导疾病的发生[18]。

研究发现，β-catenin 在正常胃黏膜细胞中表达于细胞膜上，异位表达率基本为0。在胃癌组织中，其异位表达于细胞核和细胞质，异位表达率为81.67%。随着胃癌组织分化程度的降低，β-catenin异位表达率增高，且核表达患者的生存率明显低于核不表达患者[19]。另一项研究发现，胃癌组织中β-catenin 的阳性表达率低于正常胃黏膜组织，并且与肿瘤分期、侵袭程度及淋巴结转移相关[20]。在结直肠癌中，β-catenin 明显高表达，且低分化、晚期患者结直肠癌组织中β-catenin 表达明显高于中高分化、早中期患者[21]。幽门螺杆菌感染目前已被证明是胃癌的高危因素。赵越等[22]的研究发现，幽门螺杆菌感染的胃癌患者胃癌组织中β-catenin 表达高于幽门螺杆菌阴性胃癌患者。在结直肠癌中，WNT/β-catenin 信号通路异常激活是其重要特点。一项研究发现，G 补缀和FHA 结构域血管生成因子1（angiogenic factor with G-patch and FHA domains 1，AGGF1）在结直肠癌中表达增高，过表达AGGF1基因会导致β-catenin 表达水平增高，而下调AGGF1基因后，β-catenin 表达水平下降，并且肿瘤细胞的侵袭数目及侵袭距离同时也下降，提示AGGF1 可能通过WNT/β-catenin 通路在结直肠癌中调控肿瘤细胞的侵袭及转移[23]。糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3 beta，GSK3B）能够参与β-catenin 的降解，是一种调节细胞内β-catenin 含量的重要因子。在结直肠癌中，人们发现牛磺酸可以通过蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）/GSK3B 信号通路调节下游的β-catenin，从而抑制结直肠癌细胞的侵袭和转移[24]。在胃癌中，有研究发现，上调免疫球蛋白G1 重链恒定区γ1（immunoglobulin heavy constant gamma 1，IGHG1）可以激活AKT/GSK3B 信号通路，从而上调β-catenin 的表达，促进肿瘤细胞增殖、迁移及化疗耐药[25]。

综上所述，很多研究证实β-catenin 在胃肠道肿瘤中发挥重要作用，但β-catenin 是否能够成为胃肠道肿瘤的独立预后指标还缺乏临床研究。对于胃肠道肿瘤，β-catenin 并不具有特异性，但它确实在胃肠道肿瘤中发挥重要作用，并与较差的预后相关。一些研究表明，β-catenin 可能与肿瘤耐药相关，所以通过靶向β-catenin 解决肿瘤细胞耐药有望提高肿瘤患者的生存率。

4 MMP2 在胃肠道肿瘤中的研究进展

MMP2 是基质金属蛋白酶家族的一员，其家族根据不同的结构特点分为5 类，MMP2 属于明胶酶类。明胶酶可以降解Ⅳ型胶原蛋白，从而使基底膜出现破损，降解细胞外基质，所以MMP2 可能与上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）相关，可能能够介导肿瘤细胞的侵袭转移[26]。

研究发现，胃癌组织中的MMP2 阳性表达率明显高于癌旁正常组织[27]。在结直肠癌中，也得到了相似的结论，且MMP2 阳性表达与结直肠癌患者的分化程度、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、TNM 分期、肿瘤直径均相关[28]。毛玉宁等[29]发现MMP2 低表达胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力降低且肿瘤生长延缓、体内转移减少、EMT 减少、细胞凋亡增加。MMP2 在肿瘤中大多通过EMT 发挥侵袭作用，并且受到多条信号通路的调控。研究表明，血管性假血友病因子（von Willebrand factor，vWF）可能通过磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）信号通路上调MMP2 的表达，从而促进胃癌的侵袭、增殖及迁移[30]。马维东等[31]发现，外泌体中circ-0044366 能够通过进入肿瘤相关成纤维细胞中吸附miRNA-29b 共同作用于MMP2，促进其表达，从而促进胃癌及结直肠癌的侵袭转移。

综上所述，MMP2 在胃肠道肿瘤中与预后相关，故MMP2 可以作为预测肿瘤预后的标志物，但目前尚未推广至临床并缺乏临床试验。MMP2 抑制剂也可以作为抗肿瘤药物，但此类相关药物还比较少。

5 小结

综上所述，本文总结了MGP、STAT3、β-catenin以及MMP2 在胃肠道肿瘤中的作用，多种机制调控以上因子在胃肠道肿瘤中发挥作用，但这四者之间是否存在一定的关系还尚未可知，四者联合检测是否能够提高肿瘤的检出率还有待研究。今后的研究需更加深入地探讨四者之间的关系以及四者与肿瘤间的关系以寻求更加准确的检出及治疗胃肠道肿瘤的方法，最终降低胃肠道肿瘤的病死率，提高患者的生活质量。