Simulink仿真模型在药物代谢动力学教学改革中的应用

丁国钰,杨 睿,李庆鑫,郝阳光,李晓秀,胡 苹,王俊平,金 戈

沈阳医学院:1.药学院, 2.公共卫生学院, 4.基础医学院, 沈阳 110034;3.中国科学院沈阳自动化研究所, 沈阳 110016

药物代谢动力学(Pharmacokinetics,简称药动学)主要研究药物在体内的量变规律,采用数学方法定量研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄消除的量变特征[1]。药动学知识广泛应用于临床Ⅰ、Ⅱ期试验中对药物半衰期、给药频率、给药剂量的确定工作中,也是治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring,TDM)的理论基础[2]。TDM是用药动学方法实现临床个体化用药的重要依据。目前,TDM工作已经进入深化和推广阶段,医院分级管理规定三级医院必须开展血药浓度监测工作。

在传统药理学理论讲授过程中对药动学部分内容的讲解仅仅占用2学时(共计90 min)的授课时间,而这一部分内容需要采用动力学原理和数学方法进行描述和讲解,需要向学生解释什么是一室模型、二室模型、一级消除代谢动力学等抽象概念,属于药理学与数学的交叉学科内容;而医学生普遍缺乏高等数学知识的严格培训,所以理解起来较为困难,再加上课堂授课时长的限制,学生往往很难完全掌握这部分的知识内容,更无法将其应用于未来的临床研究工作中。为了解决这一教学难点,亟须开发一款线上师生互动式的数字仿生药物代谢动力学系统,以辅助学习解答关于药动学的诸多问题,这将极大地激发学生的学习兴趣,培养学生自我学习探究的能力。

Simulink是一种内嵌于Matlab软件中的面向多领域仿真模型设计的模块图式样的工具软件,适合于线性系统或非线性系统的动态建模与仿真[3-4]。应用Simulink动态仿真药物动力学模型,借助Simulink的交互式应用功能,可在线修改仿真参数,立刻观察到修改后的仿真结果。国内曾有研究使用Matlab软件进行药物动力学研究。例如,杨帆等利用Matlab的inline和nlinfit命令自编程序,拟合效果与3P97软件相当,但是其基于代码编程较为抽象,不适合医药院校学生开展教学工作。国内药学人员受知识结构限制,将Matlab Simulink子模块应用于教学研究并无先例[5]。

该研究基于Simulink平台开发药代动力学1.0系统,界面友好、互动性强。目前对部分学生开放,现就改革内容及效果评价进行阐述。

1 Simulink仿真模型简介

Simulink仿真模型是美国Mathworks公司推出的Matlab软件内的一种可视化仿真工具,已有研究通过Simulink识别药时曲线,计算相关药物的重要代谢动力学参数[6-8]。在使用Simulink时,不需较强的数学知识,但需要研究人员能够通过自己的专业知识灵活调用不同模块并合理地赋值参数以仿真一个连续的动态过程,即使教师没有Matlab基础也可根据该方案所提供的模型复现该教学过程。药物在体内的动态变化过程符合一级或零级代谢动力学过程,与Simulink特点完美契合,通过调用积分函数模块1/s以及赋值一些消除动力学参数k0、k10、k12、k21,完成注射给药一室模型、口服给药一室模型、注射给药二室模型、口服给药二室模型等的曲线仿真任务,以取代原始教科书中较为抽象的图解说明教学方式,教改方案中的仿真模型可通过访问https://github.com/Mark1988NK/Pharmacokinetics免费下载使用。同时,为了使学生更加容易理解多次给药下的剂量优化设计、稳态血药浓度等概念,仿真模型采用最简单的一室模型、静脉给药方案,模拟多次给药场景。教师不仅可以指导学生获得实时动态仿真药时曲线,而且可以通过改变给药剂量、给药频率等参数,观察药时曲线的实时变化,并对各个曲线图的变化进行理论分析,以解决教学中学生对药动学学习的各种疑点。下面对仿真模型所提供的五大模块进行简要说明。

1.1 一室模型静脉注射给药模块

为了使学生快速理解Simulink仿真与房室模型概念,考虑到医学院校学生的学习基础,房室模型概念建议从最简单的注射给药开始。因为注射给药,药物直接入血不经过胃肠道吸收,动态过程最为简单,并且在引入房室模型时也最好从最简单的一室模型开始,因为一室模型不涉及药物入血的再分布。这样,药物直接入血后立即经过肝脏、肾脏、大肠的代谢,只涉及k10消除速率常数。该方案所设计的一室模型静脉注射给药下的Simulink仿真模型如图1所示,教师和学生无须理解Simulink模块,仅须调用已经设计好的模块并修改k10参数即可完成仿真。这里k10初始值设定为0.03,即t1/2=0.69/0.03=23 min,这里可以告诉学生每一种药物根据自身结构不同以及不同的人服用该药物会有不同的k10,教师课上或者学生课下均可以通过修改k10参数,Simulink实时地反馈药时曲线仿真效果图,将抽象的房室模型形象地展示给学生,以激发学生的探索欲与学习动力。

图1 一室模型静脉注射给药下的Simulink仿真模型流程图

1.2 一室模型口服给药模块

在一室模型注射给药的基础上,进一步引入药物的吸收过程,即一室模型口服给药过程。相对一室模型静脉注射给药模块,这里引入口服吸收速率常数k0,初始值设定为0.02。这里可以告诉学生每一种药物根据自身结构、剂型以及不同的人服用,该药物会有不同的k0,教师课上或者学生课下均可以通过修改k0参数验证自己的假设。这里的中央室为人的循环血液系统,为一室模型。药物通过消化道吸收入血,同肾脏、肠道的排泄形成一个动态平衡过程,最终产生药物入血浓度与时间的不断变化过程,即药时曲线。学生通过修改k0、k10参数,Simulink实时地反馈药时曲线仿真效果图,辅助学生理解达峰时间tmax,药物半衰期t1/2等概念。

1.3 二室模型静脉给药模块

在一室模型介绍的基础上,进一步引入二室模型,但是依然以较为简单的注射给药方式切入教学内容。二室模型较一室模型增加了周边室。采用传统教学方法的教师会告诉学生房室模型仅仅是一种数学方法的抽象过程,而这往往让学生产生困惑;而以Simulink向学生形象、动态化地展示这种数学抽象过程,让学生深刻体会学科交叉的优势。

1.4 二室模型口服给药模块

在学生理解一室模型静脉注射给药模块、一室模型口服给药模块和二室模型静脉给药模块后,最终向学生展示口服给药的二室模型动态过程(如图2所示)。这一过程不仅包含了药物消化道吸收速率常数k0,药物消除速率常数k10,还包含中央室(一室)同周边室(二室)之间的转运速率常数k12、k21的初始值分别设定为0.05、0.03。教师可以告诉学生每一种药物根据自身结构以及不同的人服用,会产生不同的表观分布容积Vd,即药物的组织穿透能力。对应于该药物会有不同的k12、k21,教师课上或者学生课下均可以通过修改这些参数,通过Simulink实时地反馈药时曲线仿真效果图,获得药物的吸收、一室、二室、累积代谢药时曲线图。

图2 二室模型口服给药下的Simulink仿真模型流程图

1.5 一室模型连续注射给药模块

基于Simulink平台所开发的药代动力学2.0系统目前也囊括了多次给药子模块。通过静脉注射多次给药的方案可以快速达到稳态血药浓度,也可以调节参数修改给药策略。如增加给药频率和给药剂量,实时观察药时曲线变化,辅助教师讲解稳态血药浓度、靶浓度、峰浓度、谷浓度、波动度等概念,进一步让学生理解首剂加倍给药策略。如图3向学生展示了改变给药频率和给药剂量对稳态血药浓度的影响。

图3 一室模型连续注射给药下的Simulink仿真模型流程图

2 Simulink仿真模型的教学改革实施方案

教学改革所依托的教材为人民卫生出版社2018年出版的杨宝峰主编的第九版《药理学》。在第二章药物代谢动力学理论教学过程中穿插模型介绍,其整体教学思路如图4所示。由于Simulink嵌合在Matlab软件内,教师必须于课前提前安装Matlab软件。课上下载该教改方案所提供的两个slx文件和一个参数文本,并对Simulink展开简单描述以激发学生学习兴趣。以上方案部署与知识背景介绍可于10 min内完成。然后,教师依据教材章节分布,介绍药物的吸收(A)、分布(D)、代谢(M)、排泄(E)等基本概念。在房室模型的介绍过程中,引入方案所提供的Simulink仿真模型slx文件1。先从最基础的一室模型注射给药开始介绍,循序渐进地引入一室模型口服给药、二室模型注射给药以及口服给药,让学生体会口服给药与注射给药区别的同时,更加形象化地理解什么是房室模型以及一室模型与二室模型的区别。之后教师让学生观察模型仿真所产生的血药浓度分布曲线,讲解达峰时间、药物的半衰期、消除速率常数等药动学重要参数,并告诉学生Simulink具有交互性,可通过修改k0、k12、k21、k10等参数改变血药浓度分布曲线。在药物剂量的设计和优化章节的讲解过程中,涉及多次给药策略,引入方案所提供的Simulink仿真模型slx文件2,通过交互式地修改给药频率、给药剂量,让学生理解负荷给药、稳态血药浓度影响因素等重要概念。课后利用第二课堂指导学生安装Matlab,访问教师所提供的模型链接,下载slx文件,仔细体会药物在体内的ADME过程,撰写心得体会并完成课后习题。

图4 Simulink仿真模型应用于药物代谢动力学教学过程改革方案

3 教学改革评价与分析

3.1 研究对象与方法

选取2022年8—12月在沈阳医学院学习药理学课程的2020级麻醉医学专业1班的学生为对照组(n=30),2020级麻醉医学专业2班的学生为试验组(n=30)。对照组和试验组均通过传统教师授课的方式进行学习,但是试验组进一步执行Simulink仿真模型辅助的教学改革实施方案进行补充教学。对试验组学生进行匿名问卷调查以评价教学效果,回收问卷30份,问卷回收率100%。问卷调查设计根据Tang等开发的问卷调查表[9],包括课程评价和自我能力评价,共计14项指标。同时,教学效果客观指标采用形成性评价的方式,包含20道选择题与1道主观题,答题时间限定在30 min以内。

3.2 教学效果评价

4 讨论

抽象的概念往往让人迷惑,枯燥的讲解往往不如一个例子更加生动。近些年来的疫情防控,给传统教学带来了巨大挑战,时刻提醒每一位一线教师要注重创新,迎接挑战,看不见学生但要吸引学生,激发学生的内在兴趣学习知识。药物代谢动力学与药物效应动力学内容属于药理学开篇重要的基础章节,是学生认识药物与人体相互作用的第一堂课,后期学生还要继续在临床药理学、生物药剂学与药物动力学中学习更加复杂的生理药动学、群体药动学等数学模型。然而,医学院校的学生数学知识薄弱,很难理解该部分内容,因此寻找一种合适的教学手段至关重要。中国药科大学药学院教学团队曾提出利用第二课堂应用JoVE科教视频数据库于药物代谢动力学实验教学之中,以弥补教学短板,提高学生解决实际问题的能力[10]。重庆医科大学药学院教学团队曾提出基于Excel的药物动力学求解模板程序,以改进药物动力学的教学思路,教学效果明显[11]。

常用于药物代谢动力学课程教学的免费计算机软件主要有Excel、ADAPT、3P87和PKSoler,付费软件主要有WinNonlin、Kinetica和DAS[12],然而引进Matlab的Simulink模块于药物代谢动力学的教学过程尚未见报道,更无前人进行过教学评测比较。Simulink模块以其简单的模块搭建风格见长,不同于以往任何药物代谢动力学软件,无需使用者较深的编程与数学基础即可搭建出房室模型,甚至生理药动学模型,更适合医药院校教师和学生使用,激发学生学习热情。教学过程中笔者也发现,部分学生在理解了二室模型的搭建思路后,甚至能够独立搭建三室模型并相互讨论。笔者将搭建好的模型发布在网上供各位教师一同探讨学习,仅作为一种新的教学理念进行尝试。

然而,展示拟合药物在体内的动态过程的方法及其教学实现是非常复杂的。实际教学过程往往面临主观因素和客观因素的双重困扰:一是Matlab软件非常庞大,多达20 G空间的软件,安装在学校电脑上非常耗时,需要教师提前部署,很多学生自行安装也会望而却步;二是Simulink虽然有其通过简单拖拽模块搭建模型的天然优势,但是对于多次给药模型的实现,尚无合理解决方案,目前教学团队只引入了静脉注射单室模型的多次给药方案,而对于口服二室等较为复杂的多次给药模型尚须探究。

目前,沈阳医学院针对药理学中药物代谢动力学部分的教学改革尚处于探索阶段,改革暂时设在了麻醉班的小班授课中,对于不同专业特别是药学专业的学生,笔者也将进一步通过问卷调研的形式跟进研究,相信通过不断尝试和学生的反馈,不断更新Simulink模型和教师授课方式,这种新的教学方法将会得到广大师生的认可。