4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶合成研究进展

滕忠华，夏小菊，秦委，茶福，邓志军

（1.浙江海昇药业股份有限公司，浙江衢州 324012；2.杭州聚纬科技工程有限公司，浙江 杭州 310005）

嘧啶类化合物具有重要的生物活性，广泛应用于杀虫剂、除草剂、杀菌剂和医药中间体等方面，一直是研究的重点[1-2]。4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶（图1）是制备抗菌药物磺胺地索辛的关键中间体，磺胺地索辛是一种长效磺胺类药物，具有很强的抗细菌及原虫感染作用。相对于其他抗菌类药物，磺胺类药物具有独特的优点，如对某些感染性疾病包括流行性脑脊髓膜炎、鼠疫等有显著的疗效，并且使用方便，性质稳定，价格低廉，具有良好的市场前景[3-4]。目前，磺胺地索辛全球市场需求量在千吨规模以上，因此研究该药关键中间体4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的合成具有很大的经济价值和社会价值。本文根据合成工艺路线的不同对4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的合成进行综述。

图1 4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的结构式Figure 1 Structural formula of 4-amino-2,6-dimethoxy-pyrimidine

1 合成方法

1.1 巴比妥酸法

郭鸿运等[5]和Shepherd 等[6]提出了一种合成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的方法。以巴比妥酸为起始原料，加入三氯氧磷氯化得到三氯嘧啶，然后进行氨化，得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶和2-氨基-4,6-二氯嘧啶。将这两种产物分离，4-氨基-2,6-二氯嘧啶进行甲氧基化反应得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶；或不分离氨化产物，直接进行甲氧基化后再进行分离得产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工艺路线见Scheme 1。

Scheme 1

该方法所用原料易获得。将4-氨基-2,6-二氯嘧啶干燥后进行甲氧基化反应，需要将4-氨基-2，6 二氯嘧啶在100 ℃以上干燥，该化合物在高温下会发生氧化，容易导致4-氨基-2,6-二氯嘧啶颜色加深，产生树脂状类似染料的杂质并且分离困难，改进后将离心得到含水约20%的湿品直接甲氧基化，并且取得了90%以上的收率。但制备过程中需合成三氯嘧啶，该化合物毒性比较大，而且在氨化过程生成三分之一的异构体2-氨基-4,6-二氯嘧啶，因此存在分离困难、产品纯度较低的问题，导致总收率偏低。此外，在氯化反应过程中，使用过量三氯氧磷会产生大量含磷废水，环保压力大。

1.2 氰乙酸乙酯法

郭鸿运等[5]提出了另外一条合成4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的路线。即利用氰乙酸乙酯与尿素在碱性条件下经过环合反应得到4-氨基2,6-二羟基嘧啶钠盐，然后利用冰醋酸酸化生成4-氨基-2,6-二羟基嘧啶（ADHP）。在二甲基苯胺存在下，以三氯氧磷为氯化试剂，将4-氨基-2,6-二羟基嘧啶氯化生成4-氨基-2,6-二氯嘧啶，加入甲醇钠，经过甲氧基化反应生成产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工艺路线见Scheme 2。

Scheme 2

该方法采用的原料成本低且易获取，收率较高，是目前主流的生产方法。由于第一步反应以水为介质，容易导致原料氰乙酸乙酯在碱性催化下发生水解，为抑制其反应，金鑫丽等[7]提出用有机溶剂替代水，并通过增加相转移催化剂使固体原料能部分溶于有机溶剂中，通过合理调整碱的用量，将这步收率提高到90%以上。但该路线仍然存在一定的问题，经过环合得到的4-氨基-2,6-二羟基嘧啶钠盐在此条件下也同样极易水解发生开环，在实际工业化生产中，得到的下一步产物4-氨基-2,6-二羟基嘧啶收率偏低，只有80%左右。此外，在氯化过程中使用了过量的三氯氧磷，可能会导致副产物N-(3,5-二氯嘧啶)氨基磷酰二氯的量变多，而N-(3,5-二氯嘧啶)氨基磷酰二氯遇水容易爆炸，非常危险，存在安全隐患。在酸化和氯化反应过程中，使用过量的酸和三氯氧磷会产生大量强酸性和含磷的废水，环保压力大。

1.3 甲基化法

缪宗德等[8]公开了一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。该方法先利用氰乙酸甲酯与尿素在碱性条件下经过环合反应得4-氨基-2,6-二氯嘧啶钠盐，再与甲基化试剂直接反应，经后处理得产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。文献报道过的甲基化试剂有硫酸二甲酯[8-10]、碳酸二甲酯[9-14]。合成工艺路线见Scheme 3。

Scheme 3

该方法与前两种方法相比，不仅制备方法简单，缩短了工艺步骤，而且省去了氯化步骤，不用氯化试剂三氯氧磷，溶剂在经过回收处理之后可以实现重复利用，降低了生产成本，改善了操作环境，同时解决了原有工艺过程中产生大量含磷废水的问题，大大减少了污染物的排放，为工业化生产4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶提供了一条高效、绿色可行的方法。但目前工艺仍存在一定的问题，在甲基化步骤中，常用的甲基化试剂有硫酸二甲酯、碳酸二甲酯。其中碳酸二甲酯在使用时存在收率低的问题，而使用硫酸二甲酯时收率尚可，但是原料硫酸二甲酯有剧毒，因此在工业化生产中受到一定限制。

1.4 丙二腈法

赵云德等[15]以丙二腈作为起始原料，在干燥的溶剂中，首先与氯化氢反应生成1,3-二甲氧基丙二脒盐酸盐，然后与单氰胺在pH 为5～6 的环境下反应得到3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒；将3-氨基-3-甲氧基-N-氰基-2-丙脒溶解在溶剂中，再在三氟化硼的保护下通入干燥的氯化氢气体，经过加成和环合反应生成2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶，最后在甲醇钠的甲醇溶液中甲氧基化得产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工艺路线见Scheme 4。

Scheme 4

该方法省去了氯化反应步骤，避免了使用氯化试剂三氯氧磷带来的含磷废水量大、难处理的问题。但该反应步骤冗长，反应条件苛刻，其中第二步使用的原料氨基腈毒性较大，存在一定的危险性，而且还会发生自身分子内反应，存在分离提纯难、原料碳酸钙用量大、后续固废处理困难等问题，距离工业化生产还有很多问题待解决。

1.5 二氯嘧啶甲酸法

张玉等[16]公开了一种4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的合成方法。首先，将4,6-二氯嘧啶-5-甲酸加入到氨水中进行氨解反应，得到4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸，将得到的4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸溶解在溶剂中，经过氯化试剂氯化得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶-5-甲酸；然后在高温下脱羧得到4-氨基-2,6-二氯嘧啶；最后经甲氧基化反应得到产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工艺路线见Scheme 5。

Scheme 5

该方法避免了三氯氧磷的使用，从而避免了大量含磷废水的排放，在一定程度上减少了环保的压力，适合工业化生产。但该方法的反应步骤较长，成本较高，在氯化步骤中需要使用氯气，存在一定的安全风险。

1.6 氰基乙酸甲酯法

赵先亮等[17]提供了一种对环境友好的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶的制备方法。该方法以氰基乙酸甲酯为原料，与2-甲氧基甲脒在无溶剂的条件下先经过环合反应得4-氨基-2-二甲氧基-6-羟基嘧啶，之后经三氯氧磷氯化得到4-氨基-2-甲氧基-6-氯嘧啶，最后经过甲氧基化反应得到产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工艺路线见Scheme 6。

Scheme 6

该方法无需使用大量溶剂，制备方法简单，大大缩短了反应步骤，减少了生产成本，反应安全性更高，对环境更友好，但氯化步骤仍需要使用三氯氧磷，无法避免大量含磷废水的产生。此外，介绍了对过量三氯氧磷进行回收处理的措施，减少了含磷废水的排放，对环境污染较小。

1.7 氰基乙脒酸甲酯盐酸盐法

方健等[18]提出了一种合成2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶的制备方法。该方法以2-氰基乙脒酸甲酯盐酸盐为原料，经缩合反应和环合反应制备2-氯-4-氨基-6-甲氧基嘧啶中间体。合成工艺路线见Scheme 7。

Scheme 7

该方法避免了三氯氧磷的使用，从而避免了大量含磷废水的排放，缩合反应用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂，替代了碳酸钙等无机盐的使用，减少了固废的产生，收率较高，但是也需要用到毒性大的三氟化硼，因此在工业化应用方面仍然有一定的难度。

1.8 邻甲基异脲盐法

管国峰等[19]以邻甲基异脲盐为原料，与氰乙酸乙酯先经过缩合反应，得到的中间体与硫酸二甲酯发生甲基化反应得另一个中间体，之后经过自身环合反应得产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工艺路线见Scheme 8。

Scheme 8

该方法避免了三氯氧磷的使用，从而避免了大量含磷废水的排放，而且简化了生产工艺流程，产率得到一定的提高。在甲基化步骤中使用了硫酸二甲酯，虽然收率尚可，但是原料硫酸二甲酯有剧毒，因此在工业化生产中会有一定限制，存在危险性。

1.9 二甲氧基嘧啶法

Boudet 等[20]以2,4-二甲氧基嘧啶为原料，在催化剂的作用下先经过区域选择性铜化，然后与氯腈氧化偶联得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶，总收率达81%。合成工艺路线见Scheme 9。

该方法路线较短，反应条件较为温和，避免了三氯氧磷的使用和含磷废水的排放。该反应需要用到复合催化剂，回收困难，催化剂不能回收增加了生产的成本，不利于工业化生产。

1.10 二甲氧基氯嘧啶法

Borzenko 等[21]以2,4-二甲氧基-6-氯嘧啶为原料，通过一种镍催化体系氨的单芳基化反应得产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。报道的镍催化氨的单芳基化反应的范围在第一行过渡金属催化中是前所未有的。合成工艺路线见Scheme 10。

Scheme 10

该方法路线较短，避免了三氯氧磷的使用，催化剂用量少，催化效率高，但体系中需要加入大位阻、结构较复杂的膦配体或氮杂卡宾配体以促进反应，而且镍催化剂所需的反应操作相当苛刻，催化剂成本较高，在一定程度上限制了其应用。

Ma 等[22]提出草酸酰胺类配体及其在铜催化芳基卤代物偶联反应中的方法。以2,4-二甲氧基-6-氯嘧啶为原料，通过一种铜催化体系氨的单芳基化偶联反应得产物4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工艺路线见Scheme 11。

Scheme 11

该方法路线较短，并且避免了三氯氧磷的使用，使用了一种铜催化剂，与镍和钯催化剂相比，成本更低，但催化剂不能回收利用，且起始原料成本较高，在一定程度上限制了其应用。

薛东等[23]公开了一种以镍-铵络合物作为氨气缓释剂合成苯胺及其衍生物的方法。该方法采用的是一锅法投料，将镍-铵络合物、原料、有机碱加入到有机溶剂中，在氩气保护下进行光照反应，反应结束后回收镍-铵络合物并分离纯化产物，得4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶。合成工艺路线见Scheme 12。

Scheme 12

该方法合成路线较短，并且避免了三氯氧磷的使用，使用了一种廉价、稳定、易于运输和保存的储胺试剂镍-铵络合物的体系，避免了复杂配体以及无机碱的使用，并且镍-胺络合物以88%的产率回收再利用仍然保持高效率，具有较好的应用前景。但起始原料成本较高，在一定程度上限制了其应用。

2 总结

（1）4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶现有合成路线中，氰乙酸乙酯法工艺成熟稳定，为目前工业化生产的主流方法。

（2）最有研究价值的是甲基化法。4-氨基-2,6-二羟基嘧啶不经过三氯氧磷氯化直接用碳酸二甲酯进行甲基化反应，将原先的三步反应缩短为两步反应，既减少了反应步骤降低生产成本，又不会产生大量难以处理的含磷废水，具有明显的技术优势。该方法目前工业化受限的主要原因是收率不高，用碳酸二甲酯收率只有30%，如能提高该反应收率，此路线具有绿色环保工业化竞争优势。