不同蛋白酶抑制剂预防胆总管结石患者内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的临床对照研究

李江虹，黄国进，成翠娥，虞艳

[南通大学附属常熟医院（常熟市第二人民医院）消化内科，江苏 常熟 215500]

胆总管结石大部分发生在胆总管下端，以胆色素结石为主要成分，其病因和具体机制尚无明确定论。但普遍[1]认为，胆道感染、胆管狭窄和甲状腺功能减退等，是发生胆总管结石的预测因素。胆总管结石在胆管无阻塞时，一般无明显症状，若结石导致胆管阻塞，则会表现出腹痛和黄疸等症状[2]。胆总管结石若治疗不及时，可能加重病情，并引发胆源性胰腺炎等并发症。目前，对于胆总管结石，通常使用药物和手术治疗等，主要根据患者情况，给予不同治疗方案[3]。胆总管结石手术有胆肠吻合术等术式，由于内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）具有创 伤小等 特点，已成为治疗胆总管结石的重要手段[4-5]。虽然ERCP 成功率较高，却存在术后易发生胰腺炎和胆管炎等不足，故而临床在进行ERCP时，会给予蛋白酶抑制剂，来预防胰腺炎的发生[6-7]。常用的蛋白酶抑制剂有：生长抑素、乌司他丁和奥曲肽等，但临床疗效不尽相同。因此，需要根据不同情况进行选择。本研究对行ERCP的胆总管结石患者应用不同的蛋白酶抑制剂，并观察临床治疗效果，以期找到预防术后胰腺炎的理想治疗药物。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将本院2018 年4 月-2021 年4 月收治的116 例择期行ERCP的胆总管结石患者纳入研究，通过随机数表法，将其分为观察组和对照组，每组各58 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。见表1。

纳入标准：1）经B 超、CT 或MRI 等影像学检查，诊断为胆总管结石；2）年龄25～70 岁；3）患者对本研究知情且同意。排除标准：1）术前患有胰腺炎；2）合并胆道感染者；3）不能耐受内镜检查者；4）合并心、肝等器官功能不全，或有相关病史者；5）对本研究中所用药物过敏者；6）有凝血功能障碍者；7）合并ERCP 禁忌证，如：上消化道狭窄和病毒性肝炎活动期等。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，伦理编号：2018010。

1.2 方法

1.2.1 术前准备 术前禁食8 h，禁水4 h。手术开始前监测生命体征，建立静脉通道。术前10～15 min静推哌替啶（生产厂家：青海制药厂有限公司，批准文号：国药准字H63020022，规格：2 mL∶100 mg）50 mg+地西泮（生产厂家：山东威智百科药业有限公司，批准文号：国药准字H37022949，规格：2 mL∶10 mg）5 mg 静推+氢溴酸山莨菪碱（生产厂家：成都第一制药有限公司，批准文号：国药准字H51021970，规格：1 mL∶10 mg）10 mg肌注。

1.2.2 手术方法 采用电子十二指肠镜（生产厂家：奥林巴斯，型号：TJF-260V 型），经口腔达食管、胃和十二指肠，找到胆总管下端壶腹部开口后，伸出管子进入胆总管，注射造影剂，明确胆总管形态及狭窄情况，确定结石大小、数量和硬度等。结石直径8 mm 以下的，直接采用网篮取石，并清理球囊，结石直径8 mm 或以上的，采用碎石网篮取石，必要时，用碎石装置碎石后，再取石。

1.2.3 蛋白酶抑制剂的使用 对照组给予常规干预，术后立即给予奥曲肽（生产厂家：国药一心制药有限公司，批准文号：国药准字H20041559，规格：1 mL∶0.2 mg）0.4 mg，以4 mL/h 的速率，持续注射24 h。观察组给予常规干预，术后立即给予3.0 mg生长抑素（生产厂家：海南中和药业有限公司，批准文号：国药准字H20034150，规格：3 mg），以4 mL/h的速率，持续注射24 h。

1.3 观察指标

1.3.1 术后并发症 比较两组患者术后胰腺炎[根据《中国急性胰腺炎诊治指南（草案）》[8]中的标准判断]和高淀粉酶血症（血淀粉酶水平超过110 u/L）发生情况。分别于术前、术后3和24 h取患者空腹静脉血3 mL，使用全自动生化免疫分析仪（生产厂家：奥森多，型号：VITROS 5600），通过速率法，对淀粉酶水平进行检测。

1.3.2 疼痛程度 通过视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS），比较两组患者术后3、24 和48 h 的疼痛程度。患者在10 cm 可滑动标尺的背面，依据自身疼痛情况滑动标尺，标尺两端分别对应无疼痛（0 分）和剧烈疼痛（10 分），分值越高，疼痛程度越强烈。

1.3.3 住院情况 记录两组患者住院费用（包括检验费、检测费、治疗费、药品费、材料费、综合医疗服务类费用等）和住院时间。

1.3.4 不良反应 包括：恶心、呕吐、腹泻和腹痛。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（）表示，比较行t检验；计数资料以例（%）表示，比较行χ2检验。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术后并发症发生率比较

两组患者术后胰腺炎和高淀粉酶血症发生率比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

表2 两组患者术后并发症发生率比较 例（%）Table 2 Comparison of incidence of postoperative complications between the two groups n （%）

2.2 两组患者不同时点血淀粉酶水平比较

两组患者术前、术后3 和24 h 血淀粉酶水平比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 两组患者不同时点血淀粉酶水平比较（u/L，）Table 3 Comparison of blood amylase levels between the two groups at different time points（u/L，）

表3 两组患者不同时点血淀粉酶水平比较（u/L，）Table 3 Comparison of blood amylase levels between the two groups at different time points（u/L，）

2.3 两组患者不同时点VAS比较

两组患者术后3、24和48 h VAS比较，差异均无统计学意义（P＞ 0.05）。见表4。

表4 两组患者不同时点VAS比较（分，）Table 4 Comparison of VAS between the two groups at different time points（points，）

表4 两组患者不同时点VAS比较（分，）Table 4 Comparison of VAS between the two groups at different time points（points，）

2.4 两组患者住院费用和住院时间比较

观察组住院费用明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；两组患者住院时间比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表5。

表5 两组患者住院费用和住院时间比较（）Table 5 Comparison of hospitalization costs and duration between the two groups（）

表5 两组患者住院费用和住院时间比较（）Table 5 Comparison of hospitalization costs and duration between the two groups（）

2.5 两组患者不良反应发生率比较

两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表6。

表6 两组患者不良反应发生率比较 例（%）Table 6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups n （%）

3 讨论

3.1 胆总管结石的临床治疗

胆总管结石是常见的消化系疾病之一[9]，大部分患者预后较好，不会有后遗症。临床上，针对不同情况，给予患者不同的治疗方案，对于结石直径小于3.5 mm 的患者，通常使其自行排出，而对于结石直径超过3.5 mm 的患者，则应尽快进行手术[10-11]。ERCP 是一种微创治疗方法，先将内镜插入十二指肠降部，明确十二指肠乳头后，注入造影剂，在X线片下，显示出胰胆管[12]。虽然ERCP 术中创伤较小，但其术后仍然有继发胰腺炎等并发症的可能。李柯等[13]研究报道，在胰胆管合流异常患者的治疗中，ERCP操作成功率为92.80%，术后胰腺炎发生率为15.40%。为预防和减少ERCP术后胰腺炎的发生，临床常采用生长抑素干预和胰管支架引流等措施。

3.2 ERCP术后发生胰腺炎的原因

胰腺炎的发生与胰蛋白酶的活性有密切关系。一般情况下，胰液中的胰酶原活性较低[14]。胰液由胰腺管道进入十二指肠，在十二指肠中，受到胆汁和肠激酶的作用后，胰酶原活性大幅上升，成为消化酶，当其流出受阻时，就有可能导致胰腺炎[15]。而ERCP 过程中，内镜需从十二指肠进入壶腹部，再进入胆管，此过程中的反复摩擦，易导致十二指肠乳头水肿，进而导致出口狭窄，胰液无法排出，胰酶自我激活，从而发生胰腺炎。若术中进入胰管导致胰管破裂，也会造成胰液分泌过多，胰酶原在腺体中则被转化为胰蛋白酶，引起局部的消化自噬作用[16]。最常见的胰蛋白酶包括弹性蛋白酶、磷脂酶和脂肪酶，这些酶会使胰腺进行自身组织消化，引起胰腺炎。

3.3 生长抑素与奥曲肽预防ERCP 术后胰腺炎的临床效果

本研究结果显示，两组患者术前、术后3和24 h血淀粉酶水平、术后3、24和48 h的VAS比较，差异均无统计学意义。提示：生长抑素与奥曲肽预防术后胰腺炎的效果相当。由于胰腺炎的发生与胰蛋白酶关系密切，临床常在术前使用蛋白酶抑制剂，以预防术后胰腺炎的发生。奥曲肽的主要成分为盐酸奥曲肽，属于二硫化物醋酸盐，而生长抑素主要成分为生长抑素醋酸盐。生长抑素可以降低胃泌素水平，预防并治疗胰腺炎[17]。有研究[18]表明，应用生长抑素，能够治疗急性胰腺炎，与本研究具有相似之处。奥曲肽的作用与生长抑素类似，且更加长效，是一种人工合成的生长抑素，能够抑制生长激素和胰岛素的分泌，从而调控相应的生理功能，还能够降低缩胆囊素的表达水平，减少胰腺分泌，进而保护胰腺细胞[19-20]。虽然本研究结果显示，两组患者住院时间无明显差异，但对照组住院费用明显高于观察组。提示：应综合患者情况，合理应用药物。奥曲肽与生长抑素的半衰期不同，奥曲肽半衰期较生长抑素长。若患者停用生长抑素后再使用该药物，则需要重新使用负荷量。若患者停止使用奥曲肽后再使用该药物，当停用时间不长时，通常不需要使用负荷量。本研究还对用药期间两组患者不良反应进行了观察，发现两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义。提示：两种药物均具有较高的安全性。

综上所述，生长抑素与奥曲肽均能减少ERCP术后胰腺炎的发生风险，但奥曲肽成本明显高于生长抑素，应根据患者个体情况，选择不同的药物。