中药干预恶性肿瘤患者高凝状态方药规律研究

刘颖 韩坤余 何宛霖 赵常国 冯妮

【摘 要】目的：系統整理并归纳总结恶性肿瘤患者高凝状态的临床组方用药规律，为临床治疗提供选方用药参考。方法：在中国知网数据库（CNKI），维普期刊数据库（VIP），万方数据库（Wan Fang）中检索有关中药治疗恶性肿瘤患者高凝状态的相关文献，提取方药组成，统计药物使用频率与类别，使用SPSS 23.0对高频药物进行系统聚类分析、因子分析。结果：研究最终纳入37篇合格文献，涉及 122种药物，药物总频次为314次，其中使用频率较高的前3位分别为黄芪（20.49%），当归（18.03%），川芎（17.21%）。系统聚类分析显示，高频使用的22味中药聚为6类时聚类效果最好。公因子分析共提取7个因子。结论：研究可见中药治疗恶性肿瘤高凝状态以益气活血法为主要的治法。临床高频用方血府逐瘀汤、桃红四物汤、补阳还五汤。有效干预的药物公因子主要为破血行气类药物；益气养血化瘀类药物；散结消瘀类药物；养血柔肝、疏肝调气类药物。

【关键词】恶性肿瘤；高凝状态；血瘀证；用药规律；数据挖掘

【中图分类号】R273 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2023）16-0089-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2023.16.zgmzmjyyzz202316019

Study on the Law of Prescriptions and Drugs Intervening the Hypercoagulable State of Patients with Malignant Tumors

LIU Ying1 HAN Kunyu2 HE Wanlin2 ZHAO Changguo1 FENG Ni1

1. Yunnan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650021，China; 2. The First Affiliated Hospital of Yunnan University of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650021，China

Abstract： Objective Systematically arrangement and summarize the clinical prescriptions and medication rules of patients with malignant tumors with hypercoagulable state， and provide reference for the selection of prescriptions and medications for clinical treatment. Methods Retrieved all relevant literature on the hypercoagulable state of patients with malignant tumors treated by traditional Chinese medicine from 2000 to 2020 in the CNKI， Wan Fang， and VIP journals， and extracted the names of the prescriptions， Drug composition， statistics of drug use frequency and drug class statistics， using SPSS23.0 to perform systematic cluster analysis and factor analysis on high-frequency drugs. Results The study finally included 37 qualified literatures involving 122 drugs. The total frequency of drugs was 314 times. The top 3 most frequently used drugs were Astragalus （20.49%）， Angelica （18.03%）， and Ligusticum chuanxiong （17.21%）. A systematic clustering analysis showed that the 22 traditional Chinese medicines used frequently were clustered into 6 types with the best clustering effect. A total of 7 factors were extracted by common factor analysis. Conclusion This study shows that TCM treatment of malignant tumors with hypercoagulable state is mainly based on the method of replenishing qi and promoting blood circulation. Clinical high-frequency use Fang Xuefu Zhuyu Decoction， Taohong Siwu Decoction， Buyang Huanwu Decoction. The common factors of effective interventions are mainly drugs for breaking blood and promoting qi; drugs for replenishing qi， nourishing blood and removing blood stasis; drugs for dispelling stasis and removing blood stasis; drugs for nourishing blood and softening liver， soothing liver and regulating qi.

Key words： Malignant Tumor; Hypercoagulable State; Blood Stasis Syndrome; Medication Rule;Data Mining

恶性肿瘤患者尤其是中晚期患者普遍存在高凝状态。高凝状态（hyper-coagulable state，HCS）又称血栓前状态（pre-thrombotic state，PTS），是指多种原因引起的机体止血、凝血、抗凝和纤溶功能失调的一种病理过程，即血液有形成分和无形成分的生化和流變学发生了变化，使血液系统发生改变导致血栓形成［1］。恶性肿瘤高凝状态是引发静脉血栓栓塞症（VTE）最重要的危险因素，VTE已经成为肿瘤患者的第二大死因［2］。研究也证实血瘀所致的凝、黏、浓、聚等病理状态，会打破抑制血管新生和促进血管新生因子之间的均衡，这与肿瘤快速增殖密切相关［3］。

恶性肿瘤高凝状态的临床表现与中医学“血瘀证”特征相似。血瘀证是各种原因引起的、以瘀血内阻，血行不畅为病机的一种临床证候［4］。而恶性肿瘤高凝状态虽然与血瘀证不能完全等同，但从临床表现来看，两者具有一定的相似性，所以在治疗上可以运用中医活血化瘀法纠正肿瘤高凝状态。中医药治疗的优势在于治未病，在恶性肿瘤患者中提前去干预高凝状态，对预防血栓栓塞、干预肿瘤的发展进程、提高肿瘤患者生活质量具有重要的意义。

因此，本文对中医药干预高凝状态的临床用药进行数据挖掘，进行组方用药、组方思路的探索，以期为临床更有效的干预这一病理状态提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源及检索方式 中国生物医学文献数据库（CBM）检索主题词；维普期刊数据库（VIP）确定检索自由词。以“高凝状态”“血栓前状态”“血瘀证”“恶性肿瘤”“肿瘤”为关键词，分别在中国知网（CNKI），维普期刊数据库（VIP），万方数据库（Wan Fang）进行检索，检索日期为2000年至2021年。

1.2 文献纳入标准 ①单纯或联合中医药复方（需有明确药物组成）防治恶性肿瘤患者高凝状态临床随机对照试验、典型医案。②西医诊断：经病理细胞学和（或）组织学确诊为恶性肿瘤且合并高凝状态。③中医诊断：中西医结合诊疗共识血瘀证诊断［5］。文献纳入需均符合以上标准。

1.3 文献排除标准 ①动物实验、药理研究、综述类、方药机制类文献。②处方无药物组成或临床疗效不确切的文献。

1.4 数据规范化 资料录入完成后，参照《中华人民共和国药典（2020年版）》，若2020版药典未收录则参照往届药典及《中药学》教材对中药名称进行规范化处理。

1.5 统计方法 采用Excel 2010建立数据库，数据库主要采集药物、剂名、药物使用频次、药物剂量等数据来源相关内容。其中频次统计将中药数据进行二分量变量数据转换，即方剂组方中出现相关中药记为“1”，未出现则记为“0”。运用IBM SPSS Statistics 23.0行数据库内容进行统计描述；对高频药物进行系统聚类分析和因子分析。

2 结果

2.1 纳入文献情况 根据文献检索策略中国知网（CNKI）检索得到文献1409篇，维普期刊数据库（VIP）830篇，万方数据库（Wan Fang）216篇；经过文献纳排标准筛查，共纳入合格文献37篇。在纳入文献中涉及瘤种：肺癌20篇［6-25］，乳腺癌2篇［26-27］，妇科恶性肿瘤3篇［28-30］，结直肠癌4篇［31-34］，胃癌2篇［35-36］，其他肿瘤（肝癌、肾癌、食管癌、前列腺癌）6篇［37-42］。文献中观察的证型包括：气虚血瘀型、血瘀痰结型、阴虚血瘀型、气阴两虚型、气滞血瘀型、脾肾两虚型。

2.2 中药频次统计结果 37 篇合格文献中共涉及122味中药，累及频次314，结果降序排列。其中使用频次≥10次的中药共计22味，详见表1。

2.3 聚类分析 聚类分析本次研究纳入文献高频使用药物。利用IBM SPSS 23.0对频次≥10的中药进行系统聚类分析，聚类结果见表2。生成谱系聚类图如图1所示。

2.4 因子分析 因子分析结果显示：Bartett检验的F值为465.352，P=0.000（P＜0.001），表明存在内部因子结构；相关系数检验（Kaiser-Meyer-Olkin， KMO）的值为 0.589。采用分子分析法和方差正交旋转法，旋转在11次迭代后收敛，得到7个公因子，详见表3。

3 讨论

从中医“络病学”理论到血瘀证的治疗应用，中医药有大量活血化瘀的理论、实践经验值得探讨。

3.1 中药使用频次分析 根据本次研究纳入文献，中药频次统计描述中黄芪为使用频次最高的药物；在中药类别中使用频率最高的分别是补虚药和活血药。这体现出益气活血法是临床用药的拟方原则。

正气不足是肿瘤发病的内在基础，且贯穿于肿瘤的发生发展及治疗的始终。血瘀证在中医理论中归属络脉病证。络脉病证主要包括络脉瘀滞、络脉损伤、络脉空虚，其共同病理变化是“瘀”。在肿瘤患者病因病机的动态变化进程中，尤其是中晚期肿瘤患者经历手术、放化疗等临床治疗手段，机体表现出正虚、脾虚、气机升降失衡、血瘀、痰浊、瘀毒等病证表现、证候特征。气虚血瘀往往演变为核心病机之一［43］。 研究［3］证实益气活血药与活血药在免疫抑制细胞和免疫细胞的重塑及调控上有一定的分子机制差异，而在某些细胞的调控机制上却大致相同，但从调控的强度看，益气活血药要优于活血药。因此，扶正固本药物与活血化瘀类药物配合使用在肿瘤血瘀证的治疗中具有重要作用。

在表1中统计分析到4对药物，频次相同，临床用药中往往以对药的形式出现：莪术和三棱、红花和桃仁、蒲黄和五灵脂、陈皮和枳壳。莪术、三棱破血消癥常相须使用，二者配伍出自清代姚俊《经验良方》中的三棱丸，两药均具辛散苦泄温通特性，善入血分、走气道，能破血散瘀、消癥化积、行气止痛。桃仁、红花配伍在《医林改错》中有较高的运用频率，红花辛散温通，为治血瘀证的常用药物，《本草求真》中曾载有“色红入血，为通瘀活血要剂”；桃仁助红花之药力。《近效方》首先记载蒲黄和五灵脂组方，方名失笑散，方中因五灵脂苦甘，主入肝经血分，两药合用尤善治疗肝经血瘀者，且又能化瘀止血，故该方为治疗出血夹瘀基础方剂之一。陈皮和枳壳均为气药，两种药物均来源于芸香科柑橘属植物的幼果或果皮；两药药性辛苦，都有行气消滞的功效，然陈皮为入脾、肺二经之气药，主要作用于上焦和中焦，枳壳主要行滞消胀作用于下焦，两药合用行三焦之气机。这四组药物：三对血药，一组气药，也体现出中医学的气血理论，人体周身的气血运行正常，需要气行则血行、气通则血活，因此在治疗血瘀证中运用活血化瘀药的同时重视理气药的运用，调达气机，气行则血行，以增强活血 瘀之功。

3.2 聚类分析和因子分析 结合聚类分析和因子分析对组方规律进行研究。聚类分析是把相似的对象通过静态分类的方法分成不同的组别或者更多的子集，而因子分析是通过对原变量的数学处理，探索性的探讨潜在的因子的线性组合。因此，在分析讨论中侧重点为因子分析。

C1组聚类为莪术、三棱与F4组因子吻合。莪术、三棱的聚类出现与临床用药频次相吻合。莪术、三棱根据《血瘀证中西医结合诊疗共识》［5］，据慈方数字名医服务系统的7万条古今临床有效信息提取、归纳：腹部肿块、腹部疼痛选择三棱、莪术、丹参、郁金等药物。同时莪术、三棱都有较多的药理研究证实能通过诱导肿瘤细胞凋亡而起到治疗肿瘤的作用。

C2组聚类6个高频药物：丹参、当归、山药、白花蛇舌草、茯苓、柴胡；提取的公因子体现在F3和F6组别中。F3组包括丹参、当归、山药。丹参功效特点在于活血祛瘀，当归善于补血活血，山药健脾益气。三药联用考虑针对气虚、阴血亏虚、血瘀的病理改变，具有益气健脾、养血、活血和血功效。恶性肿瘤高凝状态的病因病机概括为：因虚致瘀、因实致瘀、因毒致瘀、出血致瘀［44］；这里体现出针对“因虚致瘀”的组方思路。

“因实致瘀”是中医学对恶性肿瘤高凝状态的另一个病机认识。F6组包含药物：白花蛇舌草、茯苓、柴胡。白花蛇舌草功效清热解毒、消痈；茯苓健脾；柴胡疏肝理气。这里且不论计量学相关性，从三个药的组方协调关系：白花蛇舌草旨在消痈散结，茯苓功效在于固护脾胃，柴胡疏调气机。三药以脾胃为本、注意疏调气机，并用白花蛇舌草消瘤散结；组方思路意在消癌散结以化瘀。F3和F6两个组方配伍在临床虽未见明确相关报道，但未必不失为临床可考虑的组方思路。

C3聚类6个药物：枳壳、陈皮、川芎、桃仁、红花、地龙与公因子F1相对应，为血府逐瘀汤的主要药物组成。血府逐瘀汤为王清任《医林改错》五逐瘀汤之一，该方可理解为四逆散、桃红四物汤、桔梗、川牛膝四部分，桃红四物汤补血活血，四逆散疏肝理气，桔梗、川牛膝一升一降调畅气机，全方行血分瘀滞、解气分郁结，活血不耗血、祛瘀能生新。现代药理研究证实，血府逐瘀汤能活化TB淋巴细胞，促进巨噬细胞吞噬功能，抑制血小板聚集，改善血流变性，参与一定的免疫应答调节［30，45］。结合聚类分析和因子分析共同分析，可见临床常取组方活血化瘀为主，行气疏调为辅。

C4聚类2个药物：黄芪、赤芍。C5组党参、白术、白芍，C6聚类药物蒲黄和五灵脂；提取公因子F2党参、白术和F5黄芪、五灵脂、蒲黄组成与之聚类类似，分析药物组成取补阳还五汤。补阳还五汤出自清朝王清任所著的《医林改错·瘫痿论》，原方由黄芪、赤芍、川芎、当归尾、地龙、红花、桃仁七味药组成，方药特点以大量补气药配合少量活血药物，使得气旺则血行，活血而不伤正；研究［20，28］也证实补阳还五汤能抑制血小板聚集和抗血栓，改善血液流变学及血流动力学，调节纤溶系统的平衡。

F7组公因子地龙、白芍。血瘀证的发生、发展与肝脏疏泄功能的改变有着必然的相关性。肝脏疏泄功能长期失调，势必导致瘀毒的产生。提取因子中地龙咸，寒，归肝、脾、膀胱经，属虫类药，善钻透剔邪，搜风通络，达到散结、化瘀的疗效。芍药药性苦、酸、甘、微寒，归于肝、脾经，具有养血调经，平抑肝阳，柔肝止痛的功效。地龙属性攻冲走窜，属峻利之品；芍药“酸甘化阴”以缓肝之苦急。这对因子的用药思路在国医大师张震的治疗经验中有所体现［46］。

4 小结

综上，本次研究通过频数统计、系统聚类分析、因子分析，研究恶性肿瘤患者高凝状态下的组方用药规律、组方思路，可见中医治疗恶性肿瘤高凝状态以益气活血法为主要的治法。临床高频用方血府逐瘀汤、桃红四物汤、补阳还五汤，符合血瘀证中西医结合诊疗共识。有效干预的药物公因子主要为破血行气类药物；益气养血化瘀类药物；散结消瘀类药物；养血柔肝、疏肝调气类药物。

中医药活血化瘀类药物虽然在临床大量应用，恶性肿瘤患者使用活血化瘀药物仍存在一些争议，且临床随机对照试验少、样本量少。另一方面诸多名老专家的临床应用，诸如水蛭、蜚蠊、穿山甲、蜈蚣等破血消癥等药物的运用未能在规律研究体现，值得今后进一步整理研究。本研究未对所纳入的文献逐一进行方法学质量评价，结果与临床实际情况可能存在偏差。在今后的临床实践中应对恶性肿瘤患者高凝状态的用药开展大样本或进一步数据挖掘，为中医辨证论治提供更有力的数据支持。

参考文献

［1］张立侠， 张侠， 李娟. 恶性肿瘤患者血栓前状态的诊断与治疗［J］. 实用肿瘤杂志， 2011，26（4）：440-444.

［2］马军， 吴一龙， 秦叔逵，等.肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南（2015版）［J］. 中国肿瘤临床， 2015，42（20）：979-991.

［3］王爱云， 韦忠红， 余苏云，等. 基于血管新生探讨活血化瘀中药对肿瘤转移的影响［J］. 世界科学技术-中医药现代化， 2019，21（9）：1884-1888.

［4］卢红蓉，胡镜清.“瘀血”与“血瘀”辨析 ［J］.中华中医药杂志，2017，32（2）：426-428.

［5］中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会.血瘀证中西医结合诊疗共识［J］. 中国中西医结合杂志， 2011，31（6）：839-844.

［6］胡艳， 侯安继， 周莉，等. 益气活血方对中晚期非小细胞肺癌高凝状态作用的臨床研究［J］. 辽宁中医杂志， 2011（12）：28-30.

［7］邓生明， 陆用莲， 林小清. 益气活血方对中晚期非小细胞肺癌高凝状态作用运用分析［J］. 中医临床研究， 2012（18）：74-75.

［8］王译丹， 王文萍. 益气活血法改善中晚期肺癌血液高凝状态临床观察［J］. 中医药临床杂志， 2019， 31（7）：161-163.

［9］冯原，江颖，陈斯宁，等.补肺化瘀方改善非小细胞肺癌患者高凝状态的临床研究［J］.辽宁中医杂志， 2019（2）：5.

［10］贾英杰， 李小江， 杨佩颖，等. 消岩汤对减轻气虚毒瘀型非小细胞肺癌化疗毒副反应时效关系的临床研究［J］. 天津中医药大学学报， 2010， 29（4）：3.

［11］王振强，高秀敏，黄如敬，等.定痛方治疗肺癌患者高凝状态的临床观察［J］.中国循证心血管医学杂志， 2019，11（2）：192-194.

［12］俞雷，王爽，周维，等.活血化瘀养阴方联合阿司匹林治疗中晚期非小细胞肺癌患者高凝状态的临床疗效观察［J］.湖北中医杂志， 2021，43（1）：13-17.

［13］刘英雄，李佳，徐复娟.祛瘀汤联合西药对非小细胞肺癌高凝状态的影响［J］.新中医， 2016（4）：3.

［14］万晓燕，齐晓霞.桃红四物汤合五灵散对非小细胞肺癌凝血状态及血流变的影响［J］.中医药导报， 2018， 24（5）：4.

［15］张岚，宋磊，李德需，等.生脉饮合血府逐瘀汤对非小细胞肺癌血液高凝状态的影响［J］. 中国实验方剂学杂志， 2019， 25（11）：117-122.

［16］么杨，赵良.桃红四物汤治疗晚期非小细胞肺癌血瘀证临床观察［J］.中国中医药现代远程教育， 2021， 19（6）：3.

［17］汪莉，杜红旭，周正国，等.攻癌固真汤联合吉非替尼治疗肺癌气虚血瘀证疗效及对患者血流状态的影响［J］.陕西中医，2021，42（3）：3.

［18］张亚密，杨宁，曹迪，等.扶正化瘀方联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌气虚血瘀证的临床研究［J］.河北中医，2020，42（12）：4.

［19］刘攀，李仁廷，崔旭旭，等.李仁廷教授治疗晚期肺癌血液高凝状态的经验探析［J］现代中西医结合杂志， 2020， 29（21）：3.

［20］郑青秀， 徐小小，刘刚，等.补阳还五汤对气虚血瘀型肺癌患者血液高凝状态的影响［J］. 新中医， 2018，23（6）：694-699.

［21］杨常清，徐娅，蒋莉严，等.桃红四物汤对肺癌患者血液高凝状态的影响［J］.中医学报， 2017， 32（7）：3.

［22］王维.攻癌固真汤对气虚血瘀证肺癌患者血液流变学的影响［J］.中成药，2013， 35（10）：3.

［23］王淑丽，陈文君，刘德山.非小细胞肺癌瘀血证侯研究及活血化瘀药物临床疗效观察［J］. 山东医学高等专科学校学报， 2018， 40（1）：5.

［24］王斌.自拟肺癌汤对晚期血瘀痰凝型肺癌患者血瘀症状的影响［J］.中国现代药物应用， 2016， 10（7）：2.

［25］王双双.攻癌固真汤对气虚血瘀证肺癌患者血液流变学的影响［J］.亚太传统医药， 2016， 12（1）：2.

［26］段桦，周天，胡凯文.益气活血法在恶性肿瘤治疗中的应用及其作用机制研究概况［J］. 中医杂志， 2020， 61（2）：5.

［27］丘平.参芪消结汤配合复方丹参片对乳腺癌改良根治术围术期细胞免疫功能，高凝状态，应激反应及临床预后的影响［J］.现代中西医结合杂志，2019，28（20）：2202-2207.

［28］程萍， 杨飚.补阳还五汤加减对妇科恶性肿瘤患者术后凝血纤溶功能及血液流变学的影响研究［J］. 现代中西医结合杂志， 2017， 26（11）：3.

［29］宇明慧， 姚云祥， 张涛. 益气活血方加减改善妇科恶性肿瘤 患者高凝状态临床观察［J］. 安徽中医学院学报， 2018，37（4）：16-19.

［30］吕晓亮， 黄斌， 邹敏.血府逐瘀汤对妇科恶性肿瘤患者血液高凝状态的影响［J］. 深圳中西医结合杂志， 2019，29（6）：36-38.

［31］刘萍， 刘思源， 刘美丽，等. 养血透骨胶囊改善血瘀型恶性肿瘤化疗患者高凝状态的临床疗效观察［J］. 中医临床研究，2020，12（16）：4.

［32］蔡格，曾松林，吴玉华.活血化瘀法治疗恶性肿瘤高凝状态30例临床观察［J］. 湖南中医杂志， 2018， 34（3）：3.

［33］高文正.活血化瘀法治疗恶性肿瘤高凝状态30例临床观察［J］.淮海医药， 2019， 37（3）：3.

［34］王国立.消瘀抗瘤方配合化疗治疗肿瘤合并血瘀证48例［J］.中医临床研究，2014， 6（22）：2.

［35］凌博凡， 江羽琪， 侯茜，等.健脾化瘀方改善晚期胃癌血液高凝状态的作用机制研究［J］. 实用临床医药杂志，2021，25（13）：96-101，105.

［36］施怡，朱陵群， 陈信义，等.新加良附颗粒治疗Ⅲ/Ⅳ期胃癌合并血液高凝状态临床研究［J］.中华中医药杂志， 2017（11）：6.

［37］朱津丽， 贾英杰， 张硕，等. 消岩汤联合大株红景天注射液改善恶性肿瘤患者血液高凝状态的临床研究［J］.天津中医药， 2018， 35（11）：3.

［38］韩金凤， 张浩钺， 刘春香，等. 中药自拟方联合低分子肝素钙治疗晚期恶性肿瘤高凝状态的临床研究［J］.天津中医药大学学报， 2020， 39（6）：4.

［39］尹艳芬. 复方守宫散治疗晚期恶性肿瘤血瘀证临床观察［J］.中国中医药现代远程教育， 2020， 18（23）：3.

［40］陈亚杰.观察血府逐瘀汤治疗肝脏恶性肿瘤高凝状态的临床价值［J］. 临床医药文献电子杂志， 2019， 6（94）：1.

［41］冯艺兰，蓝兰，赵晶，等.论活血化瘀法治疗恶性肿瘤［J］.四川中医，2017， 35（1）：3.

［42］李艺.益气活血方联合低分子肝素钙对晚期恶性肿瘤患者血液高凝状态的改善作用［J］. 中国实用医药， 2016（3）：175-176.

［43］贺用和.恶性肿瘤络病论［J］. 北京中医药大学学报， 2005， 28（5）：75-77.

［44］田虎，田思勝.恶性肿瘤血液高凝状态的中医药治疗［J］.中医杂志， 2019， 60（7）：572-575.

［45］夏秋怡，徐茂青，邱朝阳等. 基于开阖枢理论对血府逐瘀汤的理解和应用［J］.环球中医药， 2021， 14（2）：271-274.

［46］朱光海，李元浩，高娅雪，郭利华.基于“一体两翼，疏调气机”学说论治恶性肿瘤［J］. 中华中医药杂志， 2020， 35（10）：288-291.