耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎中医证素及证候特点探析

郝丹丹 徐红日 李雅莉 张路遥 马洪皓 刘通 刘凤仪 杨丽娟

肺炎克雷伯杆菌(Klebsiellapneumoniae)是目前我国呼吸科、急诊科、重症监护病房、老年科等最常见的引起重症肺炎、脓毒症的病原微生物之一,最容易引起肺部感染[1]。近年来随着碳青霉烯类、β-内酰胺类广谱抗菌药物的广泛使用,肺炎克雷伯杆菌耐药形势异常严峻。我国细菌耐药监测网最新数据显示,肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率保持在23%以上[2]。多重耐药、高毒力和耐碳青霉烯类抗生素的肺炎克雷伯杆菌所导致的社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)和医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia,HAP)治疗棘手,病死率高,是目前全世界共同面对的医疗难题[3-6]。本课题组前期实验研究及临床研究均证实中医药可减轻细菌感染所致炎性损伤,有效延缓或抑制、逆转细菌耐药,改善重症肺炎的临床症状[7-10]。本研究通过收集肺炎克雷伯杆菌肺炎患者的临床四诊资料,探析耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎患者的中医证素分布规律及证候特点,旨在为中医药治疗肺炎克雷伯杆菌肺炎提供实验依据。

1 对象与方法

1.1 对象

本研究收集2013年1月1日至2021年1月31日在北京中医药大学东直门医院及北京中医药大学第三附属医院住院病例中确诊为肺炎克雷伯杆菌肺炎的患者。最终收集符合纳入标准病例共200例,男性患者119例(占总病例数的59.50%),女性患者81例(占总病例数的40.50%)。将患者按年龄分为3组,中青年组(≤59岁)、老年组(60～79岁)和高龄老人组(≥80岁),患者平均年龄为(79±11.81)岁。

1.2 诊断标准

参考《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[11]及《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》[12]中CAP、HAP及重症肺炎的相关诊断标准。

1.3 纳入标准

(1)年龄≥18岁;(2)符合CAP或HAP的诊断标准;(3)痰培养结果为肺炎克雷伯杆菌单一或优势菌株;(4)临床资料完整。

1.4 排除标准

(1)痰培养显示混合菌感染;(2)临床资料严重缺失,无法进行统计学分析者。

1.5 病例调查表制定

根据有关最新国内外文献报道,并结合专家意见,制定本研究的病例调查表。主要内容包括:(1)一般情况:患者姓名、年龄、性别、入院日期、住院天数、发病季节及入住科室等基本资料;(2)患者生命体征、既往史及个人史;(3)患者入院时主要西医临床症状、体征、辅助检查、痰培养及药敏结果和中医四诊资料;(4)确定诊断、转归预后及初始治疗疗效。

1.6 中医证素采集量表制定

参考朱文锋《证素辨证学》[13]中《证候辨证素量表》,将患者原始病历资料中相关症状名称标准化,例如将“乏力”标准化为“倦怠乏力”等,并经过专家讨论论证,制定针对肺炎克雷伯杆菌肺炎的中医证素采集量表。量表内容由始因、寒热、汗出、疼痛部位、疼痛性质、头身不适感、睡眠与情志及声音、咳痰喘、饮食口味、大便、小便、经带精液、出血、神志面色、头面五官体征、颈胸腹部体征、形体肌肤体征、舌象、脉象、血液检查共20个部分组成。

1.7 研究方法

本研究采用横断面调查方法:(1)数据量表的采集记录由两名高年资住院医师职称以上的人员完成。为确保数据采集的准确性和真实性,在研究调查开展前,对相关录入人员进行信息采集与量表填写的集中培训,培训方式主要以线下会议为主。通过北京中医药大学东直门医院和北京中医药大学第三附属医院的住院病历系统填写病例调查表及中医证素采集量表。数据采集完成后,使用Microsoft Excel软件进行数据录入,并建立相关数据库进行保存。(2)将纳入患者以是否为多重耐药菌感染、是否产超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases,ESBLs)、是否耐碳青霉烯类抗生素进行分组,比较各组别间中医病位证素、病性证素及证候表现的差异性,并分析其与中医证素的相关性。

1.8 统计学处理

2 结果

2.1 肺炎克雷伯杆菌耐药情况

根据肺炎克雷伯杆菌是否为耐药菌对本研究中纳入的病例进行分组,其中耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎患者148例,占比74.00%,且肺炎克雷伯杆菌多数为多重耐药菌(multi-drug resistant bacteria,MDR),其耐药现状非常严峻。此处耐药指药敏结果中存在任意一种抗菌药物耐药(包括中介),多重耐药为药敏结果中存在≥3类抗菌药物耐药[11]。具体见表1。

表1 200例肺炎克雷伯杆菌肺炎患者耐药情况统计

根据细菌对抗菌药物的耐药率、中介率和敏感率,以有效百分比进行描述统计。本研究中肺炎克雷伯杆菌对抗菌药物的耐药性依次为头孢噻肟(56.29%)、哌拉西林(56.20%)、头孢他啶(53.85%)、氨苄西林舒巴坦(53.33%)、头孢吡肟(52.31%)、氨曲南(51.01%)、哌拉西林他唑巴坦(46.47%)、环丙沙星(46.36%)、庆大霉素(46.15%)、左氧氟沙星(45.45%)、美罗培南(42.64%)、亚胺培南(41.12%)、复方磺胺甲噁唑(36.94%)、阿米卡星(31.28%)、氯霉素(28.48%)。阿米卡星敏感性最高,为67.18%,其次为复方磺胺甲噁唑、氯霉素、美罗培南、亚胺培南。

本研究中2013年1月1日至2021年1月31日多重耐药肺炎克雷伯杆菌(multiple drug-resistant Klebsiella pneumoniae,MDRKP)检出率整体呈上升趋势。不同耐药机制的肺炎克雷伯杆菌在不同年龄组患者的分布中,产超广谱β-内酰胺酶肺炎克雷伯杆菌(extended spectrum beta-lactamases Klebsiella pneumoniae,ESBLs-KP)和耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌(carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)在高龄病例组(≥80岁)中的检出率分别达52.94%、58.82%。可见本研究中高龄病例肺炎克雷伯杆菌肺炎多为多重耐药菌肺炎,且其耐药机制以产ESBLs和产碳青霉烯酶为主。具体见图1、表2、表3。

图1 2013～2020年间MDRKP检出率变迁

表2 200例肺炎克雷伯杆菌肺炎患者药敏情况统计

表3 不同年龄组肺炎克雷伯杆菌肺炎患者ESBLs-KP及CRKP检出情况[例(%)]

2.2 多重耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎患者证素分布

多重耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎患者证素表现以肺、痰为主,占比分别为90.83%、92.50%。与非多重耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎比较,多重耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎病位证素除肺、表以外,在心、心神、肾、经络、脾证素的表现频率相对较高;病性证素除气滞外,其余证素的表现频率均高于非多重耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎。见表4、表5。

表4 200例肺炎克雷伯杆菌肺炎患者病位证素分布情况[例(%)]

表5 200例肺炎克雷伯杆菌肺炎患者病性证素分布情况[例(%)]

2.3 产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎证素与证候特点

产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎患者以咳嗽(84.52%)、吐痰(80.95%)、痰黏难咯(65.48%)等证候表现为主,体征以肺部湿啰音(77.38%)较为多见。舌象以黯红舌、赤舌为主,舌苔以苔腻或苔黄为主,脉象以滑、细、弦多见。具体见表6、表7。

表6 产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎患者中医证候与体征统计[n=84,例(%)]

表7 产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎患者脉象、舌象统计[n=84,例(%)]

以是否产ESBLs将肺炎克雷伯杆菌肺炎患者分为两组,对其证素进行卡方检验/连续校正卡方检验/Fisher确切概率法检验,结果为产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎患者与非产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎患者相比,病位证素肺的出现频率较低(88.10% vs 96.55%),病位证素心神、经络与病性证素闭、气不固的出现频率相对较高(15.48% vs 2.59%,8.33% vs 1.72%,20.24% vs 3.45%,8.33%vs1.72%),两者差异有统计学意义(P<0.05)。这些数据表明,产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎患者入院时其临床症状多表现为循环系统或神经系统表现,即中医营分证候表现多见,不以典型肺部感染征象为首发症状。具体见表8、表9。

表8 非产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎和产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎患者病位证素比较[例(%)]

表9 非产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎和产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎患者病性证素比较[例(%)]

2.4 CRKP肺炎患者证素与证候特点

CRKP肺炎患者以咳嗽(89.89%)、吐痰(84.27%)、痰粘难咯(68.54%)、气喘(50.56%)等证候表现为主,体征以肺部湿啰音(82.02%)较为多见,舌质以黯红舌为主,舌苔以腻、黄苔为主,脉象以滑脉、细脉多见。见表10、表11。

表10 CRKP肺炎患者中医证候与体征统计[n=89,例(%)]

表11 CRKP肺炎患者脉象与舌象统计[n=89,例(%)]

以是否耐碳青霉烯类抗生素将肺炎克雷伯杆菌肺炎患者分为两组,对其证素进行卡方检验/连续校正卡方检验/Fisher确切概率法检验,结果发现与CSKP肺炎患者相比,CRKP肺炎患者证素表的出现频率低(0.00% vs 5.41%),证素心神、闭的出现频率较高(14.61% vs 2.70%,16.85% vs 5.41%),两组差异有统计学意义(P<0.05)。可见CRKP肺炎患者入院时,可能无明显表证,而营分证邪陷心包之神昏者相对较多。具体见表12、表13。

表12 CRKP肺炎与CSKP肺炎病位证素比较[例(%)]

表13 CRKP肺炎与CSKP肺炎病性证素比较[例(%)]

3 讨论

下呼吸道感染是全球第四大死亡原因,细菌是引起下呼吸道感染的主要病原微生物[14]。目前临床上肺炎初始抗感染治疗往往采用经验性治疗方案,但长期、大量不规范使用抗菌药物易导致细菌耐药的滋生[15]。细菌耐药监测存在一定的空间差异性,通过具体分析肺炎克雷伯杆菌耐药情况,可为临床治疗肺炎克雷伯杆菌所致肺部感染提供客观依据。欧洲有关数据报道[16],肺炎克雷伯杆菌多重耐药率约为61.40%,国内也有调查表明肺炎克雷伯杆菌多重耐药率高达50%[17]。本研究中MDRKP检出率达60.00%,与上述报道相符。本研究发现高龄老人更容易检出耐药菌株,其中ESBLs-KP和CRKP在高龄老人的检出率超过50%,提示高龄老人由于免疫功能低下,更容易感染MDRKP。陈素明等[18]研究亦表明,老年人免疫功能相对低下,更易成为多重耐药菌感染的高危人群。此外,本研究还发现,当前肺部感染中的肺炎克雷伯杆菌多重耐药甚至泛耐药问题严重,抗菌药物的选择压力空前增加,且体外药敏试验结果和体内实际抗菌药物的作用不尽相同,所剩无几的针对泛耐药肺炎克雷伯杆菌的抗感染治疗药物费用普遍较昂贵,肺炎克雷伯杆菌感染所致的肺炎临床救治显得棘手。在这种情况下,临床治疗用药须密切关注当地细菌耐药情况,灵活调整抗感染方案,精准用药,以提高治疗效果。

近年来,多项研究表明,ESBLs-KP和CRKP在全球范围广泛流行[19]。本研究通过对产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎与CRKP肺炎的临床特征研究总结,发现其临床表现以咳嗽、吐痰、痰粘难咯、肺部湿啰音为主,与马江伟等[20]总结CAP的临床症状及体征相比,痰粘难咯是此两种耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎的共同表现。在舌脉上,产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎与CRKP肺炎舌色以黯红舌为主,舌苔以腻、黄苔为主,脉象多见滑脉、细脉。邵海云等[21]研究认为,舌质紫黯程度与患者瘀血程度呈正相关,黯红舌是血瘀轻证的表现。《辨舌指南》有云:“黄苔者,病在里。”《察舌辨证新法》指出:“黄如蜡敷舌上,湿温痰滞之候,故苔无孔而腻。”《脉理宗经》曰:“夫滑为阳,多主痰液。”《内经》脉象阐述部分提到“细则气衰”。本研究纳入的病例中60岁以上老年人居多,这也体现了老年人肺炎正气亏虚,痰瘀互结,实中有虚,虚中夹实的病理特点。

辨证论治是中医基于宏观层面的治疗大法,而证素辨证是对微观层面精准把控治疗的关键所在。证素辨证使中医药临床研究更加规范化、简易化,操作性更强,也使中医辨证论治体系更为完善[22]。本研究通过证素辨证研究发现,多重耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎患者证素表现以肺、痰为主。既往肺部感染的中医证素研究中,肺、痰证素亦占据主导地位[23-24],表明多重耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎仍然以邪犯肺位,痰浊阻滞为主要病机特征。

耐药菌肺炎据其特点可参照中医“风温肺热病”辨治,其病机特点复杂,多位医家从多个角度对其病因病机及治疗做出了分析总结[25]。耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎从属其类,可并而论之。本研究发现,产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎与证素心神、经络、闭、气不固的相关性更高,CRKP肺炎证素以心神、闭的出现频率较高;并且以上两种耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎多见于老年人。多项临床研究证实,老年肺炎多起病隐匿,发病时肺部感染症状多不典型,多数老年肺炎患者以意识障碍为首发表现[26-27],这与本研究中两类耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎证素特点相一致。正如叶天士所云:“温邪上受,首先犯肺,逆传心包。”风温肺热病病位在肺,与心包同居上焦,且老人多属正气亏虚之体,极易逆传心包而出现营分证候。这也提示,针对已出现神昏、谵语等营分证候表现的病情重的老年人肺炎患者,充分意识到多重耐药菌感染所致可能,可结合相关诊治指南,规范合理选用抗感染药物,尽早开展中西医结合综合救治,获得更佳疗效。

综上所述,多重耐药肺炎克雷伯杆菌肺炎以肺、痰证素表现为主,其中产ESBLs肺炎克雷伯杆菌肺炎和CRKP肺炎证素以心神、闭为主要表现,临证中如老年人出现意识障碍表现为神昏、谵语等营分证候,提示病情重,应尽早规范送检标本,明确致病微生物种类及其耐药特点,积极施以中西医结合综合救治,从而扭转病势。中医辨治耐药肺炎克雷伯杆菌感染所致肺炎时尤其应重视标本兼顾,扶正与祛邪并施。