基于弥散张量成像对急性精神创伤后早期脑白质变化的研究

赵纳，孟令惠*，张英东，杜国帅，刘红冉，高明龙，任贝贝

0 前言

创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder,PTSD）是对创伤等严重应激因素的一种异常精神反应，精神创伤性事件是诊断PTSD的必要条件，指亲身经历或者目睹他人死亡、受到死亡威胁、严重伤害、 性暴力等。意外伤害是精神创伤性事件中最常见的类型，其中又以交通事故最常见[1-2]。研究表明交通事故受害者可出现多种精神疾病，其中PTSD最常见，危害也最大，创伤后早期干预能降低PTSD的发生概率[3-5]。

脑白质是脑功能的结构基础，控制着神经元之间的信号传递，协调不同脑区之间的相互配合，从而完成复杂的脑功能活动。成人脑白质具有很强的可塑性，在学习以及神经环路形成中发挥了重要作用。例如，一些学习训练就可导致脑白质微结构的改变[6-7]。精神创伤性事件是在生命受到威胁时一种极端方式的学习，既往研究采用磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）发现，精神创伤后脑白质微结构发生了改变，例如钩束、扣带束、上纵束、皮质脊髓束等，其中连接情绪调控通路的脑白质微结构，例如钩束的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）值降低，可能与创伤后出现临床症状有关[8-11]。但是，目前的研究主要集中在慢性精神创伤，即创伤后很长时间后的脑白质改变，例如儿童期创伤和战争创伤[10-11]，创伤后早期的研究很少。研究精神创伤后早期的脑白质改变可以及时揭示精神创伤后脑白质的可塑性改变，继而为寻找有效的早期干预方法提供理论基础。本研究采用DTI基于纤维束示踪的空间统计（tract-based spatial statistics,TBSS）方法对交通事故受害者的脑白质进行分析，探讨急性精神创伤后早期脑白质微结构的变化及其意义。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本前瞻性研究遵守《赫尔辛基宣言》，得到河北医科大学第三医院伦理委员会的批准（伦理批号：科2021-031-1），所有受试者均签署知情同意书。

创伤组来自2020年11月至2022年2月河北医科大学第三医院就诊的30例交通事故受害者。创伤组纳入标准：（1）年龄大于18岁且小于60岁；（2）初中或以上文化程度；（3）右利手；（4）近一周内亲身经历交通事故，感受到自身生命受到威胁；（5）由精神科医师使用简明国际神经精神障碍访谈（Mini International Neuropsychiatric Interview, MINI）检查表排除精神疾病。被试者在经历交通事故后1 周内进行临床量表评估和MRI 扫描，在MRI 扫描前使用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）评估焦虑症状。HAMA 是评估焦虑症状严重程度的常用量表，评分越高，焦虑症状越严重。

同时，在社会上招募年龄、性别、受教育年限与创伤组相匹配的26例健康者纳入对照组。对照组纳入标准：（1）年龄大于18 岁且小于60 岁；（2）初中或以上文化程度；（3）右利手；（4）未经历严重精神创伤性事件；（5）由精神科医师使用MINI检查表排除精神疾病。

创伤组和对照组的排除标准：（1）药物及物质滥用史；（2）脑外伤史；（3）一级亲属中有精神疾病病史；（4）神经系统及其他器质性疾病；（5）女性处于妊娠、哺乳期；（6）MRI图像质量不符合要求。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI数据采集

所有MRI 数据均在德国西门子公司Magnetom Verio 3.0 T磁共振扫描仪上采集。在MRI数据采集过程中，所有受试者均被告知以最舒服的姿势平躺于扫描仪内，扫描过程中保持放松及安静，保持头部处于静止状态。使用降噪耳机降低噪音，同时使用泡沫软垫固定头部，以防止扫描过程中头部的不自主运动。DTI 扫描参数：TR 12 800 ms，TE 85 ms，FOV 220 mm×220 mm，层厚2 mm，无间隔，层数65层，b=1000 s/mm2，采集 64 个方向，1 个b0。为排除颅内器质性病灶，所有受试者均先行颅脑MRI 平扫，未发现颅内器质性病变。

1.2.2 MRI数据分析

首先将扫描得到的DICOM 原始图像转换为NIFTI 格式，再使用FSL 进行DTI 数据预处理（http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl）[12]。预处理包含以下步骤：（1）头动和涡流校正；（2）去除头皮；（3）修正梯度方向；（4）采用dtifit 测算弥散张量模型，产生FA 图和三个本征图 （λi，i=1、2、3）；（5）计算轴向弥散系数（axial diffusivity, AD）（λ||=λ1）和径向弥散系数（radial diffusivity, RD）[λ⊥=（λ2+λ3）/2]值；（6）将FA 图末端图像零化，去除异常值；（7）使用FNIRT 将所有受试者FA 图通过非线性配准到FMRIB58_FA模板；（8）将上述受试者配准后的FA图通过非线性映射到脑白质平均FA纤维骨架上；（9）对骨架化的数据进行基于体素的分析，使用基于置换检验的非参数检验分析，随机次数5000 次。采用独立样本t检验。采用无阈值簇增强（threshold-free cluster enhancement, TFCE）来提高分析敏感性和评估的显著性。多重比较采用FWE 校正。假设检验显著性阈值设为0.05，簇大小＞10个体素。

具有统计学意义的体素使用Johns Hopkins University International Consortium for Brain Mapping (JHU ICBM-DTI-81) WM labels atlas进行解剖学定位。将 FA 值有差异脑区的RD 值和AD 值分别在每个受试者中提取出来。

1.2.3 统计学分析

使用SPSS 21.0 统计软件对2 组受试者的性别、年龄、受教育年限、RD 值、AD 值等资料进行统计学检验。符合正态分布的计量资料组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料采用非参数两独立样本检验，性别比例比较采用χ2检验，其中RD 值、AD 值的组间比较结果进行多重比较（false discovery rate, FDR）校正。控制年龄和受教育年限，采用偏相关分析研究HAMA 评分与FA 值有差异脑区的相关性。P＜0.05 认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 创伤组和对照组的人口学资料

创伤组30 例和对照组26 例被纳入研究，两组之间年龄、性别、受教育年限相匹配，组间比较无显著性差异（P＞0.05），具体见表1。

表1 创伤组和对照组的人口学资料Tab.1 Demographic and clinical information of participants

2.2 创伤组脑白质微结构的改变

与对照组比较，创伤组的FA值降低，两组间差异具有统计学意义，相应的脑白质区域主要位于左侧外囊、内囊后肢、上纵束和丘脑后辐射，见图1。有关这些脑区的详细信息（如坐标、簇大小等）见表2。创伤组上述脑区的RD 值升高，两组间差异具有统计学意义。AD值两组间差异无统计学意义，见表3。

图1 创伤组与健康对照组比较，脑白质FA 值降低的脑区（红/黄色，校正P＜0.05）。图中的灰色脑图像背景是 MNI 152 模板，绿色区域是由FA 图构建的脑白质平均 FA 骨架。FA：各向异性分数；MNI：蒙特利尔神经学研究所；SLF：上纵束；PLIC：内囊后肢；EC：外囊；PTR：丘脑后辐射；L：左；R：右。Fig.1 Brain regions with lower FA (in red/orange) in trauma group.The background images are from the MNI 152 template (in gray).Skeletons of major fiber tracts are highlighted in green and overlaid onto the template.FA: fractional anisotropy; MNI: Montreal Neurological Institute; SLF:superior longitudinal fasciculus; PLIC: posterior limb of internal capsule;EC: external capsule; PTR: posterior thalamic radiation; L: left; R: right.

表2 创伤组FA值降低的脑白质区域Tab.2 Regions showing significant lower FA in trauma group

表3 创伤组FA值降低脑区的RD和AD值Tab.3 RD and AD values of regions showing significant lower FA in trauma group

2.3 HAMA评分与FA值的相关性

左侧丘脑后辐射的FA 值与HAMA 评分呈负相关（r=-0.40，P=0.03），见图2。其他脑区FA 值未见与HAMA评分相关。

图2 创伤组左侧丘脑后辐射FA 值与HAMA 评分的相关性，控制年龄和受教育年限，创伤组左侧丘脑后辐射FA 值与HAMA 评分呈负相关。FA：各向异性分数；HAMA：汉密尔顿焦虑量表。Fig.2 Association between FA in the left posterior thalamic radiation and HAMA score in trauma group.Negative correlation between FA in the left posterior thalamic radiation and HAMA score.FA: fractional anisotropy; HAMA: Hamilton Anxiety Scale.

3 讨论

本研究发现，在急性精神创伤后早期，脑白质的FA 值减小，主要位于左侧外囊、内囊后肢、上纵束和丘脑后辐射。这说明急性精神创伤后早期即可出现脑白质微结构的改变。更重要的是脑白质微结构的改变与焦虑评分呈负相关，这表明脑白质微结构的改变可能影响到了情绪调节。

3.1 精神创伤后早期脑白质微结构改变及其意义

本研究发现精神创伤后早期FA值的改变主要是由RD 值的改变造成的。FA 是反映脑白质微结构的综合指标，包括髓鞘、纤维束方向、细胞内外容积、脑白质纤维束的排列密度等[13-15]，因此，RD 和AD 分析有助于区分造成脑白质微结构改变的神经生物学因素。其中，AD 主要是轴索标志物，反映沿纤维主方向的弥散，RD 主要是髓鞘标志物，反映垂直于纤维束的弥散[16-18]。本研究结果显示FA 值降低的脑区的RD 值升高，说明脑白质微结构的改变可能与髓鞘有关。精神创伤可导致脱髓鞘在动物实验中已经证实[19]，而且，还有研究表明精神创伤后这种脑白质的改变有可能是可逆的[20]。另外，近年来的研究表明，精神创伤可导致神经炎症，造成自由水增多[21-22]，从而影响FA 值，所以精神创伤后脑白质FA 值减低的病理基础还需要更多研究来探讨。

本研究显示FA值降低的脑白质区域包括左侧外囊、内囊后肢、上纵束和丘脑后辐射。上述脑白质区域的FA 值降低在精神创伤、抑郁症和PTSD 中均有报道[4,23-25]。外囊内有连接前额叶和边缘系统的钩束通过，以往有报道急性精神创伤早期出现前额叶-边缘系统脑白质结构的FA 值降低[26]，且后期随着创伤暴露者临床症状的缓解，外囊的FA 值也随之升高[20]。内囊后肢有皮质脊髓束通过。以往认为皮质脊髓束是皮层和脊髓之间的运动神经纤维束，主要调节自主运动。但近期的研究表明，皮质脊髓束还参与感觉和情感的复杂调节过程[27]。已经有研究结果显示PTSD 和抑郁症患者皮质脊髓束的FA值降低[28-29]。还有研究发现创伤暴露者在临床症状缓解的同时，内囊后肢的FA 值也随之升高[20]。上纵束是连接额叶和顶叶的主要纤维束[30]，其FA 值降低在PTSD 和抑郁症中均有报道[31-32]。另外，有研究发现急性精神创伤后早期即出现顶叶的FA 值降低[26]，但是随着其临床症状的缓解，上纵束仍然存在着FA 值降低[33]。所以，结合既往研究和本研究结果，说明精神创伤后早期脑白质微结构已经发生变化，且这种改变可能具有可塑性，还可能与创伤后的临床转归有关，需要纵向研究进一步探讨。

3.2 精神创伤后早期脑白质微结构的改变与临床症状的相关性

本研究发现左侧丘脑后辐射的FA值与焦虑评分呈负相关。丘脑不仅与恐惧反应中的激素改变有关系，还可以回忆创伤性事件，引起警觉和持续性的注意。研究表明，创伤后丘脑的活动会增强，使感知能力更敏感，导致高警觉状态，并增强创伤经历的记忆，继而对进一步的创伤更加敏感[34]。丘脑后辐射是丘脑投射纤维的一部分，已有研究表明创伤和PTSD均出现该区域的FA值减低[4,34]。结合本研究结果，说明丘脑后辐射的可塑性可能在精神创伤后起重要作用。但是，还有研究表明颅脑损伤也会导致丘脑后辐射的FA 值的改变[35-36]。本课题纳入的受试者虽然都排除了脑外伤，但不能完全排除交通事故过程中大脑受到直线加速或减速、旋转力的影响。因此，该区域脑白质结构的改变在精神创伤中的作用还需要更深入地研究。

本研究的结果与以往的研究结果一致，均发现了精神创伤后脑白质FA 值减低[26]。但是，FA 值减低的脑区并不相同，这可能与数据分析方法、创伤类型等有关。本研究采用的是基于脑白质纤维骨架的分析方法，通过脑白质的FA 值投射的纤维骨架的方法取代了平滑参数，对脑白质结构的变化更敏感[37]。另外，本研究纳入的是经历交通事故后1周以内的受害者，创伤后时间更早，更能反映精神创伤后早期脑白质微结构的变化，也进一步说明了不同的创伤类型可能具有不同的神经病理生理机制[38-39]。

本研究的不足之处是样本量较小，且为横断面研究。在以后的研究中会进一步扩大样本量，并纵向随访创伤后临床转归不同者之间脑白质结构的差异，更好地为创伤后早期干预提供理论支持依据。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：孟令惠进行了选题并设计本研究的方案，对稿件的重要内容进行了修改，对最终要发表的论文版本进行了全面的审阅和把关，获得了河北省自然科学基金及河北省省级科技计划的基金资助；赵纳获取、分析或解释本研究的数据，起草和撰写稿件，并对急性创伤后早期脑功能网络的研究结果做了详细解读；杜国帅、张英东、刘红冉、高明龙、任贝贝参与图像数据的采集、处理和分析，并对稿件内容进行修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。