艾司洛尔辅助液体复苏治疗脓毒症休克的效果及对NLRP2、ENO1 及PCT水平的影响

田蓉，孙万里，周倩倩

1.西安国际医学中心医院急诊科，陕西 西安 710100；2.西安市胸科医院重症医学一科，陕西 西安 710100

脓毒症是感染诱发机体免疫功能紊乱后导致的机体器官功能损害性疾病，调查显示脓毒症发病人数呈现逐年递增趋势[1-2]。脓毒症休克是脓毒症引起的严重并发症，是脓毒症患者外周血管阻力降低引起低血压后，心输出量出现反应性心率加速，心脏负荷提高，病情凶险且死亡率高，严重威胁患者生命安全[3]。艾司洛尔为β1受体阻滞剂，选择性较强，有研究指出艾司洛尔为延缓心率过速同时降低心肌耗氧量，发挥心肌保护作用，但也有研究认为艾司洛尔的负性心率及负性肌力效应可能导致低心输出量，致使微血管流量下降。一项Meta 分析[5]指出艾司洛尔虽能改善脓毒症休克患者微循环，但其对脓毒症休克患者组织灌注的影响仍然不明确，是否能为脓毒症休克患者带来益处仍需高质量文献支持。因此，本研究将探究艾司洛尔辅助液体复苏在脓毒症休克患者中的应用效果，以期为其预后改善提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1 月至2022 年1 月西安国际医学中心医院收治的120 例脓毒症休克患者作为研究对象。纳入标准：(1)符合脓毒症休克相关诊断标准[6]；(2)急性生理与慢性健康(APACHE Ⅱ)评分＞12 分；(3)无合并其他危及生命的急症。排除标准：(1)合并严重肝病、自身免疫性疾病者；(2)伴有严重心力衰竭、心律失常者；(3)伴有慢性肾功能不全者；(4)既往存在心脏瓣膜病、先天性心脏病史者；(5)伴有恶性肿瘤疾病者。按随机数表法将患者分为对照组和观察组，每组60 例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院医学伦理委员会审核批准，所有患者均知情并签署同意书。

表1 两组患者的一般资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

组别例数性别年龄(岁)体质量指数(kg/m2)APACHEⅡ评分(分)原发疾病男女观察组对照组χ2/t值P值60 60 35(58.33)37(61.67)25(41.67)23(38.33)化脓性胆系感染17(28.33)15(25.00)20.78±3.41 21.07±3.22 0.478 0.632 52.48±5.02 51.11±5.73 1.393 0.166 21.97±1.83 22.09±2.04 0.339 0.735血流感染9(15.00)8(13.33)腹腔感染7(11.67)10(16.67)肠穿孔8(13.33)13(21.67)肺部感染19(31.67 14(23.33 0.139 0.709 2.661 0.616))

1.2 治疗方法 对照组患者依据相关治疗指南[6]予以患者常规抗感染、营养支持、器官功能保护、液体复苏等治疗，其中液体复苏方案为中心静脉压(CVP)指导下EDGT 液体复苏，将CVP 维持在8～12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，机械通气患者则维持在15 mmHg以下。观察组患者在对照组基础上静脉泵入艾司洛尔，以0.05 mg·kg-1·h-1为初始剂量，每5 min调整1次剂量，4 h 内将患者心率控制在95 次/min 以内或较入组时降低20%以上，最大剂量不得超过0.2 mg·kg-1·h-1；若治疗期间心率＜95 次/min 则每5 min 调整1 次剂量，逐步下降至初始剂量并维持；若入组时患者心率＜95 次/min 则直接以0.05 mg·kg-1·h-1为维持剂量，持续静脉泵入24 h。两组患者治疗期间若血压下降则增加NE用量将平均动脉压(MAP)维持在65 mmHg以上。

1.3 观察指标与检测方法 (1)乳酸水平、乳酸清除率及6 h 内复苏率：治疗前(入组时)、治疗后(入组后24 h)采集两组患者外周静脉血5 mL，于3 500 r/min下离心5 min，取上层血清液通过血气分析仪检测患者动脉血乳酸浓度，乳腺清除率为治疗前后乳酸差值的比值×100%；复苏判定标准为患者血流灌注显著改善，心率下降，尿量为大于1 mL/(kg·h)，血乳酸水平＜4 mmol/L，混合紧密血氧饱和度(SpO2)＞0.7，中心静脉压恢复正常。(2)心肌功能：治疗前后采集两组患者外周静脉血，血清同上述收集方式相同，采用化学免疫发光法(仪器采用罗氏公司的csbas601)检测患者B 型尿钠肽(BNP)、肌钙蛋白I(cTnI)以及磷酸激酶同工酶(CK-MB)水平。(3)病情严重程度：治疗前后采用序贯器官衰竭评分(SOFA)，得分越高代表器官衰竭程度越严重；急性生理与慢性健康(APACHE Ⅱ)包含生理评分、年龄评分以及慢性健康评分3方面，得分高低与病情严重为正性关系。(4)实验室指标：治疗前、治疗后采集两组患者外周静脉血5 mL 置于EDTA 抗凝管，采用全血RNA 提取试剂盒提取RNA，再将cDNA第一链合成试剂盒将提取出RNA反转录为cDNA，通过荧光定量检测试剂盒对cDNA 中NLRP2 进行PCR检测，试剂盒均购自于北京天根生化公司，严格按照试剂盒配制PCR 反应体系，在荧光定量PCR 仪器对NLRP2 进行PCR 扩增，参照相关公式计算NLRP2 表达水平；采用酶联免疫吸附法检测α-烯醇化酶(ENO1)，试剂盒购自于上海星科生物科技有限公司，采用化学发光法检测降钙素原(PCT)，试剂盒购自于德国罗氏诊断公司。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0统计学软件进行数据分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的乳酸水平、乳酸清除率及6 h 内复苏率比较 治疗后，两组患者的乳酸水平均明显降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；治疗后，观察组患者的乳酸清除率及6 h 内复苏率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的乳酸水平、乳酸清除率及6 h内复苏率比较[±s，例(%)]Table 2 Comparison of lactate level,lactate clearance rate,and resuscitation rate within 6 h between the two groups[±s,n(%)]

表2 两组患者的乳酸水平、乳酸清除率及6 h内复苏率比较[±s，例(%)]Table 2 Comparison of lactate level,lactate clearance rate,and resuscitation rate within 6 h between the two groups[±s,n(%)]

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

组别例数乳酸(mmol/L)乳酸清除率(%)复苏率观察组对照组χ2/t值P值60 60治疗前6.15±0.64 6.29±0.59 1.245 0.215治疗后0.56±0.08a 1.13±0.15a 25.971 0.001 89.18±14.75 80.41±10.18 3.790 0.001 52(86.67)43(71.67)4.093 0.043

2.2 两组患者治疗前后的心肌功能比较 治疗后，两组患者的BNP、cTnI以及CK-MB水平均明显降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的心肌功能比较(±s)Table 3 Comparison of myocardial function between the two groups before and after treatment(±s)

表3 两组患者治疗前后的心肌功能比较(±s)Table 3 Comparison of myocardial function between the two groups before and after treatment(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

组别例数BNP(pg/mL) cTnI(ng/L) CK-MB(ng/mL)观察组对照组t值P值60 60治疗前778.35±90.22 768.94±95.17 0.555 0.579治疗后101.28±12.80a 128.52±15.19a 10.622 0.001治疗前212.17±23.91 203.08±28.66 1.886 0.061治疗后86.79±11.84a 104.43±14.27a 7.369 0.001治疗前1.27±0.09 1.25±0.12 1.032 0.303治疗后1.03±0.02a 1.07±0.08a 3.757 0.001

2.3 两组患者治疗前后的病情严重程度比较 治疗后，两组患者的SOFA评分、APACHE Ⅱ评分均明显降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的病情严重程度比较(±s，分)Table 4 Comparison of disease severity between the two groups before and after treatment(±s,points)

表4 两组患者治疗前后的病情严重程度比较(±s，分)Table 4 Comparison of disease severity between the two groups before and after treatment(±s,points)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

组别例数SOFA评分APACHE Ⅱ评分观察组对照组t值P值60 60治疗前11.06±1.38 11.19±1.16 0.558 0.577治疗后4.13±0.31a 4.48±0.58a 4.122 0.001治疗前21.97±1.83 22.09±2.04 0.339 0.735治疗后10.72±2.01a 12.29±1.48a 4.872 0.001

2.4 两组患者治疗前后的实验室指标比较 治疗后，两组患者的NLRP2、ENO1、PCT 水平均明显降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的实验室指标比较(±s)Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after treatment(±s)

表5 两组患者治疗前后的实验室指标比较(±s)Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after treatment(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

组别例数NLRP2(pg/mL) ENO1(ng/L) PCT(pg/mL)观察组对照组t值P值治疗后9.03±1.94a 14.75±4.15 9.671 0.001 60 60治疗前689.11±109.72 675.11±118.30 0.672 0.502治疗后419.65±102.73a 541.65±99.28a 6.614 0.001治疗前512.51±86.31 515.23±78.40 0.180 0.856治疗后345.83±60.16a 426.20±67.85a 6.865 0.001治疗前29.64±9.03 30.82±8.51 0.736 0.462 a

3 讨论

临床根据脓毒症病情进展或临床症状严重程度将其分为三种类型：一般脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克，其中脓毒性休克作为最严重的类型[7-8]。脓毒症休克是脓毒症患者因脓毒症引起低血压，经规范初始液体复苏治疗仍然无法逆转，主要表现心室收缩功能下降与心脏顺应性改变，且伴有外周血管阻力降低，病死率高。当前临床治疗脓毒症休克仍以抗感染、营养支持及液体复苏等综合治疗为主，相关指南指出，对经液体复苏治疗后MAP仍低于目标值的患者，可将NE 作为首选的血管升压药物，但脓毒症休克的预后仍未见明显改善。艾司洛尔是一种可快速起效、选择性高的β1受体阻滞剂，其在脓毒症休克患者中的应用并不少见，但报道结论不尽相同[9]。

相关研究表明乳酸浓度与脓毒症休克患者预后存在显著相关性。脓毒症为全身炎症疾病，内皮血管收到损伤后血液流动速率降低，机体出现缺氧从而增加乳酸生成量，从而促使机体组织酸中毒速度，引发机体代谢紊乱[10]。但单一时刻乳酸水平对机体组织状体评估存在局限性，乳酸清除率为一定时间内乳酸清除能力，对脓毒症预后预测价值高。本研究结果显示，治疗后两组患者的乳酸水平均明显降低，且组间比较观察组明显更低；观察组患者的乳酸清除率及6 h内复苏率均明显高于对照组，这与常玉霞等[11]研究结果相似。分析原因，可能是因为艾司洛尔联合去甲肾上腺素改善患者炎症状态同时减低心肌耗氧量，改善患者体内乳酸浓度，提高乳酸清除率。BNP是心肌细胞分泌的多肽，是诊断心功能及心功能预后预测的特异性指标；cTnI是心肌细胞受损时特异性和敏感性均较高的血浆诊断标记物，CK-MB是CK的心肌特异性同工酶，为一种胞液酶，心肌受损导致其升高。本研究结果显示，治疗后两组患者的BNP、cTnI以及CK-MB水平均明显降低，且组间比较观察组明显更低，这与周仪华等[12]研究结果相似。究其原因，艾司洛能减缓心跳速度，并改善心肌舒张功能从而保护心肌功能，且艾司洛尔联合去甲肾上腺素能阻断儿茶酚胺的心肌毒性作用。

SOFA 评分为一种简单便捷的评分方法，在危重病患者预后、病情评估中发挥重要作用；APACHEⅡ评分被认为是评估疾病严重程度的指标，与患者预后密切相关。本研究结果显示，治疗后，两组患者的SOFA评分、APACHE Ⅱ评分均明显降低，且组间比较观察组明显更低，这与洪澄英等[13]研究结果相似，提示艾司洛尔联合去甲肾上腺素能显著改善患者病情。NOD样家族受体在机体炎症反应中发挥重要作用，NLRP2炎性小体可促进炎性因子分泌与成熟，从而加剧炎性反应；ENO1 为烯醇化酶3 中亚型中的一种，在机体细胞凋亡、免疫反应及纤溶酶原激活中均有一定调控作用；PCT是一种蛋白质，在机体内存在细菌感染、脓毒症或多脏器功能衰竭时PCT 含量升高[14-15]。本研究结果显示，治疗后两组患者的NLRP2、ENO1以及PCT水平均明显降低，且组间比较观察组明显更低，提示艾司洛尔联合去甲肾上腺素能改善患者体内炎症因子水平。

综上所述，艾司洛尔辅助液体复苏治疗脓毒症休克疗效确切，其能提高患者的乳酸清除率，保护心肌功能，并改善患者病情及体内炎症因子水平。