解开乳腺癌的基因密码

◎ 姚宇澄

专家简介

张莉莉 江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师，乳腺病区主任；中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员；江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长；江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专业委员会委员。主要从事乳腺癌的临床、科研及教学工作，擅长乳腺癌的诊断及治疗，对乳腺癌的化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗有较深的造诣，对恶性肿瘤药物治疗不良反应的预防和处理有丰富的临床经验，掌握国内外乳腺癌治疗领域的最新进展。主持乳腺癌相关的省级课题两项。参与多项国家级、省级课题。承担多项乳腺癌相关在新药、新方案的国际、国内多中心临床研究。

说到乳腺癌与基因的关系，就不得不提及“朱莉效应”。2013 年，好莱坞演员安吉丽娜·朱莉因检测出携带突变的基因而接受了预防性双侧乳腺切除术。她在《我的医疗选择》一书中写道：“我母亲56 岁那年因卵巢癌去世，事实上，我也是 BRCA 1 突变基因的携带者，这种基因存在导致我患乳腺癌的概率高达87%，患卵巢癌的概率也达到50%，但是我决定先发制人，接受预防性双乳切除手术以降低患癌风险。现在，我的乳腺癌发病率已经从87%降至5%以下。我可以告诉孩子们不用再担心乳腺癌会夺走他们的母亲了。”她的故事引领了很多女性接受基因检测，增强了大众对乳腺癌的预防意识，因此被称为“朱莉效应”。

大家肯定会疑惑：乳腺癌发病和基因有什么关系？乳腺癌基因检测是什么？是不是每个女性都需要做？通过这篇文章，专家将会带领大家探寻乳腺癌和基因之间的蛛丝马迹，共同走进乳腺癌的基因检测世界。

▎捕捉乳腺癌的“可疑”基因

首先，我们需要知道乳腺癌发病和基因之间到底有怎样的关联。

有相关研究显示，有乳腺癌家族史的人群患乳腺癌的风险比无家族史人群高3—5 倍。专家介绍，具有以下任意一项，就表示有乳腺癌家族史：①一级亲属（母亲、女儿以及姐妹）有乳腺癌或卵巢癌史；②二级亲属（姑、姨、祖母和外祖母）50 岁前，患乳腺癌2 人及以上；③二级亲属50 岁前，患卵巢癌2 人及以上；④至少1位一级亲属携带已知BRCA1 或BRCA2（以下简称“BRCA1/2”）基因致病性遗传突变；或自身携带BRCA1或BRCA2基因致病性遗传突变。

以上提到的BRCA 基因就是朱莉所说的突变基因BRCA 1 和BRCA 2，它们被称为“乳腺癌易感基因”。原本这两个基因都是抑癌基因，负责产生抑制肿瘤细胞的蛋白。正常人体内每天都有大量的细胞更新，更新过程中会产生少量的癌细胞，但这些癌细胞很快就会被抑癌基因抑制或被免疫系统识别杀死，不会形成肿瘤。BRCA1/2 基因就属于这道防线的一部分，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA 损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。不过，有一部分人的BRCA1/2 基因会因突变而丢失抑癌功能，抑制肿瘤发生的能力受到影响，乳腺癌和卵巢癌的发病率就会明显升高。

BRCA1/2 基因突变，并不意味着一定会得乳腺癌，但会增加乳腺癌发病的风险，发病概率会比常人增加5—7 倍。有家族史并且携带BRCA 突变基因的女性，患乳腺癌的风险显著升高，安吉丽娜·朱莉就属于这一部分人群，所以她选择了预防性双侧乳房切除术来阻止乳腺癌发生，可见基因检测的重要性。当然除了BRCA 基因，还有一些乳腺癌相关的其他的基因检测也同样具有重要的价值。

▎看懂乳腺癌基因检测

在人们了解了乳腺癌发病和遗传基因之间的密切关系后，乳腺癌基因检测技术应运而生，乳腺癌诊疗的相关指南也对特定情况下的女性及乳腺癌患者推荐进行相关的基因检测。专家介绍，癌细胞与人体正常细胞有很多不同，其中最重要的不同是癌细胞中有不少基因是变异的，乳腺癌基因检测就是利用乳腺癌患者的血液、手术切除组织等样本，从基因水平进行检测的技术，把变异的基因找出来。从以下几个方面能看出基因检测能为患者带来切实的临床获益。

根据不同需求，目前比较有确切价值的乳腺癌的基因检测可以分为遗传易感性基因检测、术后复发风险和化疗获益基因检测、治疗靶点相关的基因检测三类。

遗传易感性基因检测：以BRCA1/2 基因检测为代表，通过检测能够帮助高危人群预防乳腺癌及卵巢癌，存在BRCA 基因遗传变异的女性，需要从更年轻及更多的关注乳房健康，建议在40 岁之前就要开始乳腺癌筛查，筛查的频率建议每6—12 个月进行一次，做到早发现早治疗。有些女性也可以考虑进行预防性切除手术，防止乳腺癌发生。

此外，目前已知存在BRCA1/2 致病性突变的患者基本遗传自父亲或母亲，也会有50%的概率遗传给子女，这表明他们的直系亲属男性患乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌，女性患卵巢癌、乳腺癌的风险会升高。接受基因检测可以为患者家族的其他成员及时提示患病风险。并且，虽然存在BRCA1/2 致病性突变具有遗传性，但有生殖需求的变异基因携带者只需要选择胚胎植入前遗传学诊断技术，即“第三代试管婴儿”，就可以生产出无突变的健康宝宝，降低后代的癌症发病率，实现优生优育。

结合以上原因，专家建议以下6 类乳腺癌患者最好接受BRCA1/2 基因检测：①家族中有已知的有害遗传性基因突变者；②年龄≤35 岁的乳腺癌患者；③第二原发乳腺癌患者；④“三阴”（雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体-2 均为阴性）乳腺癌患者；⑤男性乳腺癌患者；⑥直系亲属有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌病史者。

术后复发风险和化疗获益基因检测：这类检测是以基因表达谱和基因芯片为基础的多基因检测，已经成为辅助乳腺癌治疗策略选择和预后风险评估的重要检测手段，主要包括21 基因检测、70 基因检测等。

乳腺癌21 基因检测是一种较为成熟的多基因检测模型，目前在欧美国家被广泛应用，主要用来判断接受内分泌治疗的早期乳腺癌患者是否需要接受化疗，适用于雌激素受体或孕激素受体（ER/RP）阳性、人表皮生长因子受体-2（HER-2）阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者。专家解释，通过检测肿瘤组织中21 个特异性基因的表达水平，计算出患者的复发评分（RS 评分），帮助医生判断患者是否需要接受化疗和放疗，能够避免过度治疗，同时对辅助放疗和内分泌治疗也提供一定的参考。

70 基因检测是预测乳腺癌转移风险的诊断工具，它与21 基因检测不同之处，就是通过检测肿瘤组织中与乳腺癌关键特征相关的70 个特异性基因的表达水平，将这类患者分为低危组和高危组，可以预测激素受体（HR）阳性/HER-2 阴性早期乳腺癌患者的预后，避免了21 基因检测中风险组治疗决策的不确定性。

治疗靶点相关的基因检测

靶向治疗是乳腺癌重要的治疗方法，大家都知道靶向药物的疗效好，不良反应相对较小，但一般来说这类药物的特异性也非常强，只适合有特定基因突变的人群。比如抗HER-2 的靶向药物治疗，适用于HER-2 基因高表达的患者；磷脂酰肌醇激酶-3 催化亚基α 基因（PIK3CA）基因突变的患者使用磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）抑制剂治疗是一种有效的治疗。而对于BRCA基因遗传突变的乳腺癌患者，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂也是可选的靶向治疗。因此对于乳腺癌患者，通过基因检测能够为医生制定治疗方案提供指导；完善基因检测后，就可以知道哪些基因突变了，可以使用相应的靶向药物针对这个突变基因进行治疗。其次，基因检测也可以部分提示既往治疗的耐药原因，探索新的治疗靶点。

随着乳腺癌精准分子分型及分子靶向治疗的推广和普及，乳腺癌已成为可被临床治愈的癌症之一。与其他恶性肿瘤相比，乳腺癌属于治疗效果相对较好的，如果能做到早发现、早诊断、规范治疗，完全可以有效降低患者死亡率。专家表示，乳腺癌发现得越早，治疗效果就越好，因此乳腺癌高危人群一定要养成定期进行乳腺检查的习惯，建议正常人群也可以一年进行一次全身体检。一旦确诊乳腺癌，也不必过度担忧，只要配合医生积极治疗，就有可能实现长期生存的目标。