2 型糖尿病患者主要肿瘤标记物水平检测及异常升高的影响因素分析*

邓怡，周小容，包利，刘丹，彭艳琼

629000 四川 遂宁，遂宁市中心医院/重庆医科大学附属遂宁市中心医院/川北医学院附属遂宁医院 内分泌代谢病科

近年来，慢性非传染性疾病已经成为全球人类死亡的最主要病因，这其中，2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus， T2DM）和恶性肿瘤是危害全球公众健康最为严重的两大类慢性疾病［1-2］。并且在中国两者的发病率均在不断上升［3-4］。据最新流行病学数据显示［5］，我国18 岁及以上成人糖尿病的患病率为11.2%，相比1980 年全国第一次流行病学调查的0.67%，糖尿病的患病率已经增加超过了15 倍以上，且目前仍在不断上升，其中T2DM 占90%以上。据最新全球癌症统计数据显示［6］，2020 年全球新发恶性肿瘤1 929 万例，中国新发457 万例，占全球恶性肿瘤发病率的23.7%，恶性肿瘤死亡996 万例，中国死亡300 万例，占全球恶性肿瘤死亡率的30%，严重影响我国居民的生命健康。T2DM 和恶性肿瘤之间关系密切，由于肿瘤本身的代谢紊乱及治疗过程中涉及的各种化疗、靶向药物和治疗手段均可能导致高血糖状态，肿瘤相关性高血糖在临床中已十分常见［7］；另有研究发现［8-9］，有部分T2DM 患者存在肿瘤标记物的高表达，随访发现其具有更高的恶性肿瘤发病风险，但其具体机制尚未完全明了。血清肿瘤标记物目前已被广泛应用于恶性肿瘤的筛查、诊断、疗效观察、预后评价等方面，但肿瘤标记物在T2DM 与恶性肿瘤相关关系中的研究较少。故本研究主要分析T2DM 患者胚胎抗原类标记物［癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein， AFP）和糖蛋白类标记物［糖类抗原125（carbohydrate antigen 125， CA125）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9， CA19-9）、糖类抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3， CA15-3）］的表达水平，并探讨其异常升高的相关影响因素，以期为T2DM 患者恶性肿瘤的临床诊断及预防工作提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续收集2022 年1 月至8 月遂宁市中心医院内分泌代谢病科收治的202 例T2DM 患者作为观察组。纳入标准：（1）年龄≥18 岁，性别不限；（2）符合中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［10］中关于T2DM 的诊断标准；（3）患者及家属知情同意，并签署知情同意书。排除标准：（1）严重心肝肾肺功能异常患者；（2）感染性疾病、自身免疫性疾病、急慢性炎性反应患者；（3）明确诊断的恶性肿瘤患者；（4）长期进行糖皮质激素治疗及其他影响血糖及血脂水平治疗者；（5）资料不全、无法评价者。同时，随机选取同期在本院进行健康体检的200 例健康体检人群作为对照组。两组人群性别、平均年龄、BMI 比较，差异无统计学意义（均P ＞ 0.05），基线具有可比性（表1）。

表1 两组人群一般资料比较Table 1.General Data in Two Groups

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 通过医院病案系统收集研究对象的性别、年龄、病程、身高、体质量、BMI［体质量（kg）/身高（m）2］、腰围、既往疾病（高血压、高脂血症、心脑血管疾病等）史、糖尿病家族史等资料。

1.2.2 实验室指标检测 观察组T2DM 患者及对照组健康体检者均于禁食8～12 h后的次日清晨采集空腹静脉血，采用雅培i2000SR 化学发光免疫分析仪检测血清肿瘤标记物CEA、AFP、CA125、CA19-9、CA15-3 水平，采用日立7600 全自动生化分析仪检测总胆固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（triglyceride， TG）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensity liptein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density liptein cholesterol，LDL-C）和空腹血糖（fasting plasma glucose， FPG）水平，采用普莱默斯（PRIMUS）亲和层析高压液相糖化血红蛋白检测仪检测糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1C，HbA1C）水平。

1.2.3 肿瘤标记物异常升高的定义 肿瘤标记物正常值范围参考我院检验科标准：CEA（0～5 ng/mL）、AFP（0～10 ng/mL）、CA125（0～35 U/mL）、CA19-9（0～35 U/mL）、CA15-3（0～35 U/mL），参照中华医学会健康管理学分会制定的《健康体检重要异常结果管理专家共识（试行版）》［11］中将肿瘤标记物≥2 倍参考值作为重要异常结果临界值的标准，进一步将T2DM 患者分为肿瘤标记物异常升高组（任一指标≥2 倍参考值）和正常组。

1.3 统计学方法

将所有数据导入SPSS 22.0 统计软件进行统计学处理。对连续性定量资料行Shapiro-Wilk 正态性检验，满足正态分布采用均数±标准差（Mean±Sd）进行统计描述，组间比较采用t 检验，不满足正态分布采用中位数和四分位间距［M（Q）］进行统计描述，组间比较采用Mann-Whitney 秩和检验；定性资料采用例数（百分比）［n（%）］进行描述，组间比较采用χ2检验；采用Logistic 回归模型模型分析T2DM患者血清主要肿瘤标记物异常升高的影响因素，并计算其OR 值和95%CI。以P ＜ 0.05 为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组人群肿瘤标记物水平比较

T2DM 患者的血清CEA、CA125 和CA19-9 水平明显高于健康对照人群，差异有统计学意义（均P ＜ 0.05）；而血清AFP 和CA15-3 水平在两组人群之间差异未显示有统计学意义（均P ＞ 0.05；表2）。

表2 T2DM 患者与健康对照人群血清肿瘤标记物水平比较Table 2.Tumor Markers in T2DM Patients and Healthy Controls

2.2 T2DM 患者肿瘤标记物异常升高组与正常组一般资料及糖脂代谢指标比较

202 例T2DM 患者中，血清肿瘤标记物异常升高者37 例（18.32%）、正常者165 例（81.68%），结果显示，肿瘤标记物异常升高组的平均年龄、FPG、2 h PG、HbA1C、TC、TG 明显高于肿瘤标记物正常组，差异均有统计学意义（均P ＜ 0.05；表3）。

表3 T2DM 患者血清标记物水平升高组与正常组一般资料及糖脂代谢指标比较Table 3.Glycolipid Metabolism Indexes and General Data in T2DM Patients with Elevated and Normal Serum Marker Levels

2.3 T2DM 患者血清标记物异常升高影响因素的多因素Logistic 回归分析

以T2DM 患者血清标记物异常升高作为因变量（异常升高组：Y = 1，正常组：Y = 0），以单因素分析筛选的有统计学意义的变量作为自变量，进行多因素Logistic 回归分析，结果显示：年龄（OR = 1.289）、FPG（OR = 4.309）、2hPG（OR = 1.732）、HbA1c（OR = 4.888）、TC（OR = 2.667）、TG（OR = 5.054）的高水平状态是T2DM 患者血清标记物异常升高的独立危险因素（均P ＜ 0.05；表4）。

表4 T2DM 患者血清标记物异常升高影响因素的多因素Logistic 回归分析Table 4.Multivariate Logistic Regression Analysis of Factors Affecting the Abnormal Increase of Serum Markers in T2DM Patients

3 讨 论

在我国，由于庞大的人口基数，因此T2DM 和恶性肿瘤患者数量众多，而T2DM 又与多种恶性肿瘤的发生、发展关系密切，T2DM 患者发生恶性肿瘤的风险明显高于正常人群，尤其是消化系统肿瘤［12-13］，且T2DM 患者合并恶性肿瘤后的死亡风险更高［14］，故在T2DM 群体中开展恶性肿瘤筛查具有重要意义。肿瘤标记物是肿瘤细胞在增殖过程中释放出的一系列特异性物质，在正常生理状态下，正常人的肿瘤标记物在循环血清中的含量处于正常值范围内；而血清肿瘤标记物可通过外周血进行检测，具有简单、便捷、经济、快速等优点，已经广泛应用于肿瘤筛查、诊断、疗效评价当中［15］。但临床工作中，常观察到肿瘤标记物在非肿瘤疾病人群中异常升高的现象，有研究显示［16］，在部分T2DM 患者检测到多种肿瘤标记物水平上升的现象。因此，对于T2DM 患者出现的肿瘤标记物异常升高，其对恶性肿瘤发生风险的影响值得深入探讨。

CEA 作为一种广谱肿瘤标记物被广泛应用于多种恶性肿瘤，AFP 最常被用作肝癌的辅助诊断，CA125 主要用于卵巢癌诊断的标记物，CA19-9 常用胰腺癌、胆管癌等消化道肿瘤辅助诊断，CA15-3 最常用于乳腺癌的辅助诊断，以上是临床最为常见的胚胎抗原类肿瘤标记物糖蛋白类肿瘤标记物。本研究选取了202 例T2DM 患者和200 例同期健康体检人群，对其主要肿瘤标记物CEA、AFP、CA125、CA19-9 和CA15-3 进行对比分析，发现T2DM 患者的血清CEA、CA125 和CA19-9 水平明显高于健康对照人群，提示T2DM 患者可能存在CEA、CA125和CA19-9 的高表达。由于T2DM 患者体内的糖代谢异常状态，为肿瘤细胞的生长和增殖提供了养分，同时由于T2DM 患者血糖控制不佳，胰岛细胞受损，部分胞核内的CA19-9 等释放入血，导致肿瘤标记物水平升高［17-18］。

本研究通过对T2DM 患者中肿瘤标记物异常升高者的一般资料及糖脂代谢指标进行单因素比较，发现肿瘤标记物异常升高组的平均年龄、FPG、2h PG、HbA1C、TC、TG 明显高于肿瘤标记物正常组。提示，除年龄因素的影响外，T2DM 患者血糖控制不佳（FPG、2hPG、HbA1C指标升高）及脂代谢控制不佳（TC、TG 指标升高）可能是导致T2DM 患者CEA、CA125 和CA19-9 等主要肿瘤标记物水平上升的原因之一［19-20］。进一步的多因素Logistic 回归分析结果显示：年龄（OR = 1.289）、FPG（OR = 4.309）、2hPG（OR = 1.732）、HbA1c（OR = 4.888）、TC（OR = 2.667）、TG（OR = 5.054）的高水平是T2DM 患者血清标记物异常升高的独立危险因素。说明T2DM 患者患者除了年龄增长外，血糖控制不佳和脂代谢异常会导致其肿瘤标记物水平升高，这些因素都将影响对肿瘤标记物在T2DM 患者肿瘤筛查中的特异性［21-22］。因此，制定适合T2DM 患者肿瘤标记物参考范围或评价标准是显得十分必要。

综上所述，T2DM 患者血清CEA、CA125 和CA19-9高于健康人群水平，T2DM 患者部分肿瘤标记物异常升高可能主要与糖脂代谢异常有关，T2DM 患者血清肿瘤标记物水平检测可辅助评估患者病情，制定适合T2DM 患者肿瘤标记物参考范围或评价标准还有待进一步探索。

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