秋水仙碱对肾功能正常的痛风患者冠心病的一级预防

李萌玫 宋玲 孙洪巧 滕军 刘为生

许多研究表明，慢性炎症在心血管疾病的发病机制中起着至关重要的作用[1-3]。炎症在冠状动脉疾病的发病机制中也起着至关重要的作用，它参与了冠状动脉疾病发展的各个阶段。血管内皮和内膜损伤以及动脉粥样硬化都是慢性炎症的过程。当斑块破裂导致急性冠状动脉闭塞时，炎症的作用更为突出[4]。秋水仙碱是一种古老的药物，曾用于痛风患者。研究表明，秋水仙碱可有效预防动脉粥样硬化，因为它可以降低炎症标志物的水平，稳定冠状动脉斑块，促进损伤后心脏愈合，并降低急性冠状动脉综合征复发的发生率[5]。临床试验，如秋水仙碱治疗慢性冠心病和急性心肌梗死临床试验，正在评估这种药物的有效性[6-7]。冠心病治疗急性心肌梗死试验报道，在近期发生心肌梗死（1 个月内）的患者中，秋水仙碱的缺血性心血管事件风险低于安慰剂，并且使用是安全的。秋水仙碱治疗慢性冠心病试验表明，秋水仙碱是安全的，可以降低稳定的冠心病患者的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events， MACE）风险[8]。由于其抗炎作用，秋水仙碱被认为可用于冠状动脉疾病的二级预防。然而，它对冠心病的初级预防有效性尚未得到评估。最近的一项国外的回顾性研究得出结论，在没有已知冠心病的男性痛风患者中，使用秋水仙碱可以观察到冠心病发病率降低的趋势，但差异无统计学意义[9]。尽管如此，队列研究中肾功能正常的秋水仙碱组的患者的冠心病发病率较低[9]；然而，该研究仅局限于男性患者，并不是针对中国人的研究。另一项Meta分析发现，与未接受秋水仙碱治疗的痛风患者相比，接受秋水仙碱治疗的痛风患者发生心肌梗死、中风和血运重建的风险更低[10]。因此，秋水仙碱可能降低肾功能正常的痛风患者冠心病的发病率。本研究旨在探讨秋水仙碱是否可以对肾功能正常的痛风患者的冠心病发生有预防作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：搜索青岛市中心医院和青岛市立医院2016年6月—2022年9月具有痛风ICD-9诊断编码，或符合2018年更新版欧洲抗风湿病联盟循证推荐[11]痛风诊断标准的患者，符合上述标准的患者进一步审查其病历，明确痛风的发病时间。通过人工电子搜索（电子病历）识别患者的特征。患者数据发表经青岛市中心医院伦理委员会批准。

排除标准：（1）肾功能不全：排除肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）＜90 mmol/L的患者。 （2）患者年龄 ＜30 岁或＞80 岁（以排除不太可能发展为冠心病的患者，并降低因老年患者死亡率较高而导致的退出风险）。（3）根据 ICD-9 代码（包括运动负荷实验阳性或冠状动脉造影50%狭窄）和既往冠状动脉疾病诊断为冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）或经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）确诊为冠心病。（4）排除周围血管病、充血性心力衰竭、心肌病等其他心血管疾病。（5）排除脑梗死、脑出血等脑血管疾病。

1.2 定义及分组

根据病历及药房数据库记录确定的秋水仙碱服用史，将患者分为秋水仙碱组和非秋水仙碱组。秋水仙碱使用者被定义为使用低剂量（1 mg/d）秋水仙碱至少连续30 d。根据最新的痛风指南，秋水仙碱仅在前3～6 个月用于发作预防，一旦血清尿酸盐持续在目标水平或一旦痛风石消失就应停止[12]。

1.3 比较基线临床特征

对符合上述特征和痛风纳入标准的患者进一步审查其基线特征。收集患者的冠心病危险因素、病史、实验室检查结果和其他相关病史并比较是否有差异性。

1.4 心血管终点评估

使用电子病历记录中的数据评估患者是否患有冠心病。 冠心病定义如下： （1）冠状动脉造影显示任一冠状动脉直径狭窄超过50%。 （2）心脏运动负荷试验阳性，提示有缺血证据。（3）同时记录两组患者MACE事件发生率，MACE事件包括心肌梗死、中风和心血管原因导致的死亡。为避免医院网络外的潜在终点，记录反复到医院就诊（至少每月1次）的患者，剩余患者进行电话随访，必要时请患者至急诊门诊就诊。明确病史，联系不上的患者定义为失访，被排除研究队列。

1.5 统计学方法

应用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析。两组计量资料以（±s）表示，两组间计量资料比较采用两独立样本t检验；两组计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。为评估冠心病、心肌梗死、中风和心血管原因导致的死亡发生率与秋水仙碱使用之间的关联，采用 Cox 比例风险模型将秋水仙碱使用暴露作为时变协变量，并将随访时间设定为两组痛风的诊断日期。显著性水平设置为 0.05 的双侧水平。

2 结果

2.1 基线临床特征比较

最终共有188例患者入组，秋水仙碱使用者88例，非秋水仙碱使用者100例，其中秋水仙碱组7例失访，非秋水仙碱组11例失访，两组失访率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组的性别、年龄、吸烟史、相关疾病史（糖尿病、高血压）、冠心病危险因素、尿酸、肝功能、血脂水平、用药史比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 秋水仙碱组与非秋水仙碱组患者基本临床特征比较

2.2 冠心病、心血管不良事件统计

患者回顾性随访时间的中位数为3.9年。患者服用秋水仙碱的中位数为1.9年。两组均未发生死亡事件。秋水仙碱使用者的运动负荷试验、冠状动脉造影确诊冠心病的发病率低于非秋水仙碱组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；秋水仙碱组总冠心病低于非秋水仙碱组，差异无统计学意义（3.7%vs.12.4%，P＞0.05），见表2。秋水仙碱组MACE事件发生率低于非秋水仙碱组（2.5%vs.12.4%，P＜0.05），心肌梗死、中风患病率，秋水仙碱组低于非秋水仙碱组，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 秋水仙碱组与非秋水仙碱组冠心病发病率、MACE事件比较[例（%）]

3 讨论

本研究旨在探讨秋水仙碱对痛风患者冠心病的一级预防是否有效。根据纳入和排除标准，最终纳入188例患者，其中18例失访，最终纳入170例患者进行研究。对这些患者进行回顾性随访，中位时间为3.9年。秋水仙碱对冠心病的预防并无明显的优势，但可降低MACE事件的发生率（2.5%vs.12.4%，P＜0.05）。

最近的研究表明，炎症在动脉粥样硬化的发展中起着至关重要的作用。 NLRP3 炎症小体被认为是治疗动脉粥样硬化的靶点[13]。秋水仙碱被抑制 NLRP3 炎性小体，因此被认为对治疗动脉粥样硬化有效，KURUP等[5]进行了一项关于秋水仙碱治疗动脉粥样硬化的研究，他们证明秋水仙碱可以降低三酰甘油水平并减少急性冠脉综合征的复发。ANDREW等[14]发现，通过降低多种炎症分子的浓度，包括 C 反应蛋白、白细胞介素 6 和抵抗素，血管相关蛋白，秋水仙碱可有效治疗代谢综合征，即冠心病的危险因素。这些研究提示秋水仙碱可能对冠心病的一级预防有效，因此，秋水仙碱是否对冠心病一级预防有效有待探索。本研究表明，秋水仙碱对肾功能正常的痛风患者的冠心病发病率并无明显优势。

目前关于秋水仙碱对冠心病一级预防作用的研究较少。但关于秋水仙碱二级预防作用的研究较多。秋水仙碱治疗慢性冠心病试验的结果表明，秋水仙碱是安全的，可以降低冠状动脉疾病的风险[8]。同时，冠心病治疗急性心肌梗死试验证明早期开始使用秋水仙碱可改善心肌梗死的结局[6-7]。一项Meta分析表明，与单独使用标准药物治疗相比，低剂量秋水仙碱联合标准药物治疗可降低主要心血管事件的发生率（心血管死亡除外）[15]。在上述研究中，秋水仙碱使用者的冠心病发病率明显较低，提示秋水仙碱对冠心病的二级预防是有效的。因此，秋水仙碱被认为是冠心病的二级预防药物。AERNOUD等[16]发现，应用0.5 mg/d的秋水仙碱与冠心病患者炎性标志物的减少有关。这些研究提示，长期低剂量使用秋水仙碱可能对冠心病的一级预防有效。然而，其对一级预防的作用尚未得到充分评估。最近一项类似的回顾性研究表明，男性痛风患者的冠心病发病率差异无统计学意义。然而，该研究中的队列包括肾功能不全患者。该研究进行了一项亚组分析，表明在正常肾功能组中，秋水仙碱使用者的冠心病发病率较低[9]。因此，该研究并未主要针对肾功能正常的痛风患者，且不是针对中国人群的研究。另一项Meta分析发现，与未接受秋水仙碱治疗的痛风患者相比，接受秋水仙碱治疗的痛风患者发生心肌梗死、中风和血运重建的风险更低[10]。然而，该Meta分析样本包含广泛，包含了冠心病和非冠心病患者，不能明确秋水仙碱对冠心病的一级预防作用。本研究回顾性追踪了一组痛风和肾功能正常的患者。两组间基线特征差异无统计学意义；秋水仙碱使用者的冠心病发病率虽然降低，但差异无统计学意义。表明秋水仙碱与对冠心病的预防无明显优势，该结果与上述研究的分析一致。最新Meta分析发现，秋水仙碱可以降低冠心病患者MACE事件的发病率，然而该研究入选的患者已患有冠心病[17]。在本研究中，秋水仙碱减少肾功能正常痛风患者的MACE事件的发生率，与上述研究结果一致。

本研究也存在以下局限性：研究样本量较小、研究时间相对较短；对研究者不知情，可能导致潜在的观察偏差；未接受秋水仙碱治疗的患者可能已经接受过非甾体抗炎药或泼尼松等替代抗炎疗法，因此秋水仙碱组不仅与未使用秋水仙碱的比较，也包括使用替代治疗方案的比较，可能增加了研究主要终点的风险。

综上所述，秋水仙碱可能对痛风和正常肾功能患者的冠心病一级预防无明显优势，但可以降低MACE的发生风险，也为MACE的预防提供了新的治疗思路。由于这项研究是一项回顾性研究，还需要进一步的前瞻性和更广泛的临床试验来证实。