成人苯丙酮尿症

杨 君 吴昭英 张丽丽 王玉忠 冯勋刚

济宁医学院附属医院神经内科(山东 济宁 272029)

苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)[1]是一种氨基酸代谢异常的常染色体隐性遗传代谢病，基因突变导致苯丙氨酸羟化酶缺乏(phenylalanine hydroxylase，PAH)或辅酶四氢生物蝶呤缺乏(tetrahydrobiopterin，BH4)，苯丙氨酸(phenylalanine ，Phe)不能正常羟化转为酪氨酸(tyrosine，Tyr)，激活旁路代谢途径，血中苯丙氨酸、苯丙酮酸等浓度增高，损害中枢神经系统，引起患儿智力发育落后，同时体内Tyr等浓度降低。常见症状为尿液鼠臭味，智力低下，毛发黄，癫痫发作等，儿童患者多见。成人PKU是明确诊断或未被诊断的儿童生长到成人后的患者，报道较少，临床表现不典型，容易误诊，本文复习文献就PKU尤其成人PKU的有关问题做一综述，以提高神经内科医生对成人PKU的认识。

1 病因及病理生理

Phe是一种必需氨基酸，小儿每日需要量200～500mg，1/3用于合成蛋白，2/3在PAH及辅酶BH4作用下加氧转化为Tyr，用于合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等。临床上将血Phe＞120umol/L的患者称为高苯丙氨酸血症(HPA)，HPA按病因分为两类：PAH缺乏症(典型PKU)和BH4缺乏症(异型PKU)。

1.1典型PKU是由于位于12染色体长臂上12q22→24.1[2-4]的PAH编码基因突变，导致肝脏缺乏PAH，PAH缺乏时Phe不能转化为Tyr，Phe及其代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸等在血液、脑脊液、各种组织和尿液中浓度增高并从尿中大量排出，同时体内Tyr及其代谢产物浓度降低，导致多巴胺、肾上腺素和5-羟色胺等中枢递质减少，从而影响患儿神经系统发育。

1.2 BH4缺乏型也是常染色体阴性遗传代谢病，比典型PKU更少见，BH4缺乏时影响Phe转变为Tyr，导致Phe异常累积，同时合成多巴胺及5-羟色胺受阻，神经递质缺乏加重神经系统损害，故BH4缺乏型PKU比典型PKU临床症状更重，治疗更复杂。本病绝大多数为典型PKU，约10～15%为BH4缺乏型，国内BH4缺乏型总患病率为3.8/10万[5]。

2 临床表现

PKU发病率与种族、地区等有关，欧洲各国间发病率差别很大[6]，意大利病人与出生活婴比约为1：2700，芬兰1:112000，我国为1:11144[7]。

2.1 小儿PKU

2.1.1小儿典型PKU 起病隐匿，临床表现多样，出生时多表现正常，少部分患儿存在非特异性症状：如喂养困难、呕吐、易激惹等，进奶3～4个月后，未经治疗的患儿逐渐出现智力、发育及运动落后，全身和尿液有特殊鼠尿味，常有湿疹，头发由黑变黄，皮肤发白，1岁时症状明显，可有小头畸形，肌张力增高，腱反射亢进，严重者脑性瘫痪。

根据临床表现、血Phe浓度及治疗反应等将PKU分为三种类型：⑴经典型：血Phe＞1200umol/L；⑵中度型：血Phe 360～1200 umol/L；⑶轻型：血Phe120～360 umol/L。2.1.2 BH4缺乏症 BH4缺乏症有经典疹、鼠尿味等，突出表现为肌张力降低和难以控制的抽搐。新生儿筛查的HPA患儿经正规的低Phe饮食治疗后，仍进行性加重，应高度警惕BH4缺乏症，并采取相应的实验室检查。

2.2 成人PKU成人PKU症状不典型，若在儿童期被筛查出来或已被确诊，并经相应的饮食治疗，不难理解，其临床表现则是儿童患者的症状延续，这种情况国外有少量文献报道，Jaulent等[8]报告三个医疗中心的8例成人患者，均在新生儿期或小儿期确诊，饮食治疗好转，停止治疗后到成年时症状复发，表现为小脑性共济失调、震颤、反射亢进，视力丧失(4/8)，并认为视力丧失与脑磁共振上的白质病变有关。国内有些零星报道的首次确诊成年患者，汪燕等[9]报道1例18岁男性患者，表现为发作性左上肢抖动半年，每次持续约10分钟，休息后可缓解，就诊前1月出现左上肢麻木，查体除发现左上肢痛觉减退外无其他神经系统体征。王小木等[10]报告1例21岁男性患者，间断行走不稳9年，上下台阶容易摔倒，双手抖动，智力较同龄人差，查体反射亢进和出现病理反射。李妮妮等[11]报告1例21岁妊娠患者，表现为反复出现的双下肢无力，并且双下肢无力加重与缓解伴随进食豆奶制品的增加与减少而发生，住院期间抽搐一次，表现为双眼球上串，肢体强直震颤，意识不清，持续约5分钟左右缓解，幼年时智力较同龄人差，走路跑步易摔倒，查体发现头围小，皮肤发白，双侧巴氏征阳性。汪燕和王小木报道的病人均有肢体或手抖动，提示脑内递质平衡失调可能，Pilotto等[12]也证实患者脑脊液中苯丙氨酸增加的同时胺类物质减少。显然，汪燕等报道的成人患者未经新生儿期高苯丙氨酸筛查，儿童期未确诊，未进行低苯丙氨酸饮食治疗，从报道的病例数量来看，成人首次确诊的PKU是相当罕见的，病史也较长，反映出神经科医师对此病的认识有待提高。

有人[13-14]认为PKU患者的临床表型及严重程度受基因型主导，当存在基因双重突变时，疾病严重程度取决于相对较轻的基因突变。

通过低苯丙氨酸饮食控制，一些成年患者智力水平可以接近正常，但饮食控制存在品种和胃口单一问题，导致患者依从性差，产生厌烦、逆反及自卑等社会心理问题，即使智力正常的患者也常有焦虑、抑郁及注意力缺陷等心理疾病，这种心理障碍可能与神经递质平衡失调及营养缺乏有关[15]。

3 辅助检查

3.1 实验室检查

3.1.1新生儿期筛查及血苯丙氨酸测定 我国1981年开始筛查新生儿HPA，并逐步成为新生儿筛查常规，常用Phe血浓度筛查方法有细菌抑制法(半定量)、荧光法、酶比色及酶电极法等，使PKU患儿在尚未出现临床症状之前得以早期诊断和治疗，避免智能落后的发生，早期治疗预后良好，成人后能胜任普通工作，这也部分说明为何首次确诊的成人患者已很少见。

3.1.2 尿液有机酸分析(气相色谱技术联合质谱技术) 此技术可以发现尿液中苯丙氨酸、苯丙酮酸、苯乳酸及临羟苯乙酸等增高，为本病在生化方面提供诊断依据，同时，也可鉴别其他的与有机酸代谢相关的遗传病。

气相色谱技术(gas chromatography，GC)联合质谱技术(mass spectrometry，MS)能对待测物质进行精准定性定量，应用广泛，也可检测Phe血浓度。GC-MS检测技术具有高特异性、高灵敏度、高准确性、高通量、快速、方便、自动化等优点[16]。近年来该技术发展很快，帮助很多遗传代谢病得以早期确诊和治疗，临床医生对遗传代谢病也越来越重视，报道也逐渐增多。为此，中国妇幼保健协会遗传代谢病和维生素代谢专业委员会，制定了《气相色谱-质谱联用技术尿液多种有机酸监测专家共识》，这必将有力地推动有机酸遗传代谢病的诊治。

3.1.3 其他实验室检查 尿三氯化铁试验，苯丙氨酸负荷试验，尿蝶呤图谱分析和口服四氢生物蝶呤负荷试验，高效液相色谱法检测尿中新喋呤、生物喋呤与尿肌酐含量比值[17]，酶学检查等用于诊断和鉴别各型PKU。

3.2 基因检测近年来广泛用于PKU的诊断以及杂合子检出的产前诊断和优生优育。目前我国PKU患儿的80%基因突变已明确，但是基因型与临床表型相关性复杂，不能完全由基因型预测临床表型[18]，研究表明[19]，患者临床症状的轻重并不完全与血Phe浓度成正比，脑白质异常和智力受损与脑内Phe水平相关，提示Phe的血脑转运存在个体差异。

3.3 智力测定可以评估智能发育程度。

3.4 脑电图约80%患儿有脑电图异常，以癫痫样放电为主，表现为棘慢波。

3.5 影像学检查

3.5.1CT、X线检查 可见小头畸形，CT可发现弥漫性脑萎缩等非特异性改变。

3.5.2 颅脑磁共振成像 PKU脑磁共振成像(MRI)表现为[20-21]双侧大脑半球对称性、非占位性白质异常信号影，范围及分布个体差异大，最常见于双侧侧脑室周围、顶枕叶白质，尤其是三角区，灰质累及较少，病变严重者累及额颞叶，也可见于基底节、脑干和小脑。靳瑞娟等[22]认为，弥散成像(DWI)序列对鉴别儿童遗传代谢性脑病有重要价值。成人PKU影像报道极少，汪燕等[9]报告一例颅脑MRI平扫显示双侧侧脑室周围对称性条片状T2W1、DWI高信号改变，无强化，磁共振血管成像(MRA)及波谱分析(MRS)无异常。李妮妮等[11]报告患者MRI平扫显示双侧脑白质对称性长T1长T2信号影，未见强化，MRS显示脑室后角病变NAA未见异常，Ch、Cr、L1略升高。

4 诊断与鉴别诊断

4.1 小儿PKU由于疾病早期患儿不出现症状，必需借助实验室检测进行诊断，新生儿筛查Phe及Phe/Tyr非常重要，必需重视产前及出现症状前的诊断。对于HPA患者，应注意鉴别BH4缺乏症，通过血Phe测定、尿蝶呤谱分析、基因分析进行鉴别诊断。

4.2 成人PKU成人PKU要与多种导致脑白质损害的脑部疾病鉴别，成人一旦出现肢体无力、麻木、疼痛、震颤及抽搐等神经科症状，不难理解医生会给予颅脑磁共振检查，但PKU的MRI表现缺乏特异性，若有脱髓鞘改变，尤其诊断不明时，应该常规行尿有机酸测定，必要时行基因检测。

5 治 疗

5.1 小儿PKU的治疗PKU作为7000多种罕见病中少数可治性遗传代谢病之一[6]，出现症状前诊断与治疗可以避免神经系统的不可逆损害，目前治疗PKU的最重要方法是低苯丙氨酸饮食疗法，BH4缺乏的患者，除饮食控制外，需补充BH4或联合补充BH4、L-多巴和5-羟色胺。

5.2 成人PKU的治疗主要依据血Phe浓度对PKU患者进行治疗

[23]和管理，还应考虑病人年龄、临床症状、依从性、低苯丙氨酸饮食疗效和副作用、妊娠等。一般认为当血Phe浓度＞360umol/L时给予治疗，《高苯丙氨酸血症的诊治共识》指出[24]：当PKU患者血Phe浓度＞360umol/L时应进行鉴别诊断和治疗，建议早期治疗和终生治疗，但对于血Phe浓度在120～360umol/L之间的患者，是否需要治疗尚有争议，美国PKU管理指南指出[25]，血Phe浓度＞360umol/L的患者需终生治疗，并维持血Phe浓度在120～360umol/L之间，而2017年欧洲PKU管理指南指出[26]，血Phe浓度在360～600umol/L之间的患者应治疗至12岁，血Phe浓度＞600umol/L者需终生治疗，孕妇应维持血Phe浓度在120～360umol/L之间，而大于12岁患者应维持血Phe浓度在120～600umol/L之间。

多数专家建议，小儿期确诊为PKU的患者，成人后终生遵循苯丙氨酸限制饮食，但很少有成年医生致力于维护这一群体[27]。由于长期饮食限制依从性差，家庭负担重，基因治疗[28,29]及药物治疗[30]等新疗法也在探索中。

5.3 孕产期妇女治疗研究表明[31]，将母体血液Phe维持在100-250umol/L的目标范围内，可以预防PKU女性后代的发育迟缓，但母体PKU的防治不仅要严格限制苯丙氨酸摄入，还要控制其他因素，如总蛋白、能量摄入不足、妊娠呕吐、低酪氨酸等问题。事实上，妊娠16-22周开始，胎盘和胎儿的生长非常迅速，蛋白质需求非常高，苯丙氨酸的需要量相应增加，也应防止胎儿生长发育过程中面临低苯丙氨酸血症的风险[32]。

综上所述,苯丙酮尿症是一种氨基酸代谢异常的常染色体隐性遗传代谢病，多见于儿童患者，成人PKU临床特征不典型，易误诊，随着质谱技术[33-34]、核磁共振及基因检测等的发展，神经内科医生对PKU的认识不断提高，临床上也需要神经科医生指导成人PKU包括孕产妇PKU的诊治。