沙利度胺联合输血治疗在输血依赖型β 地中海贫血中的应用效果

黄 兰，蔡 宁，李金燕

（梧州市工人医院血液内科，广西 梧州 543000）

地中海贫血（简称地贫）是指由于染色体基因缺陷导致珠蛋白链合成障碍的溶血性贫血，根据受累基因可分为α 和β 地贫，输血依赖型β 地贫需要持续性、反复性输血来维持生命。虽然通过长期输注红细胞能够维持输血依赖型β 地贫患者生命，但长期输血后易导致β 珠蛋白链减少或缺失造成了过量的α 珠蛋白链沉淀在红细胞中，表现出溶血性贫血、铁过载现象，当出现铁过载后，可能出现心功能、肝功能衰竭，对患者生活质量和生命安全造成严重威胁[1-2]。因此，寻找一种有效的治疗方法延长患者输血间隔甚至脱离输血成为临床亟待解决的问题。随着近年来对铁过载、铁代谢在机体的深入研究，发现沙利度胺可提高地贫患者的血红蛋白（Hb）水平，在改善组织缺血缺氧状态方面有良好效果[3]。且本课题组前期的研究也显示沙利度胺可作为一种血红蛋白F（HbF）诱导剂，有利于增加HbF 的合成，对治疗β 地贫有良好疗效。因此，本研究旨在观察沙利度胺联合输血治疗对输血依赖型β 地贫的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018 年1 月至2021 年6 月期间梧州市工人医院收治的40 例输血依赖型β 地贫患者，以随机数字表法分为两组，各20 例。对照组患者中男性8 例，女性12 例；年龄21～31 岁，平均（26.35±2.43）岁。研究组患者中男性9 例，女性11 例；年龄21～32 岁，平均（26.55±2.48）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。纳入标准：符合《重型β地中海贫血的诊断和治疗指南》[4]中输血依赖型β 地贫的诊断标准，并经基因检测及临床严重程度诊断为输血依赖型β 地贫患者；在出生后3～6 个月开始发病，临床表现为严重的贫血，不输血时Hb＜60 g/L。排除标准：近3 个月内有使用过影响Hb 水平药物；合并严重的心、肝、肾、脑等严重原发性疾病；精神障碍、有动静脉血栓病史；对本研究所用药物成分过敏。本研究经院内医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法对照组患者采用常规输血治疗，每次输注红细胞0.5 U/10 kg 体质量，输血时间3～4 h，1 次/2～3 周；患者输血前Hb 为50～60 g/L，维持输血后Hb 90～100 g/L，持续输血时间12 个月。研究组患者在对照组的基础上加用沙利度胺片（常州制药厂有限公司，国药准字H32026129，规格：25 mg/片）口服治疗，100 mg/次，1 次/d，于每晚入睡前服用。研究组患者输血治疗2 个月后不再进行输血治疗，仅规律口服沙利度胺治疗，治疗时间均为12 个月。

1.3 观察指标①血常规与铁代谢指标。取治疗前后患者清晨空腹静脉血5 mL 置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管，经3 500 r/min 转速离心5 min，取血清，采用比色法检测Hb 及血清铁（SI）水平；应用放射免疫双抗原法检测血清铁蛋白（SF）浓度。②肝、肾功能指标。血液采集及血清分离方法均同①，采用多通道分析仪（上海艾研生物科技有限公司，型号：PTC-200）检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST），使用免疫比浊法检测血清肌酐（Cr）、尿酸（UA）。③Hb 电泳分析。血液采集方法均同①，经全自动毛细管电泳仪（法国sebia公司，型号：Capillarys2 Flex piercing）分析，检测成分包括HbF 和血红蛋白A2（HbA2）；HbF 成人正常参考值≤2.0%，HbA2成人正常参考值为2.5%～3.5%。④输血间隔和输血量。比较两组患者输血间隔和输血量。⑤红细胞寿命。通过一氧化碳（CO）呼气试验测定，红细胞寿命（d）=Hb 浓度（g/L）×1.38/呼气内源性CO 浓度（ppm）。⑥不良反应。统计两组患者眩晕、便秘、大便次数减少、腹痛等发生情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0 统计学软件分析数据，计量资料均经K-S 法检验证实符合正态分布且方差齐，以()表示，行t检验；计数资料以[ 例(%)]表示，行χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血常规、铁代谢指标比较与治疗前比，治疗后两组患者Hb 水平升高，血清SF、SI 水平均降低，且研究组上述指标变化幅度更大，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者血常规、铁代谢指标比较()

表1 两组患者血常规、铁代谢指标比较()

注：与治疗前比，*P＜0.05。Hb：血红蛋白；SF：铁蛋白；SI：血清铁。

2.2 两组患者肝、肾功能指标比较与治疗前比，治疗后研究组患者AST、UA 指标显著下降，且显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；对照组患者AST、UA，以及两组患者的ALT、Cr 水平组间与组内比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 两组患者肝、肾功能指标比较()

表2 两组患者肝、肾功能指标比较()

注：与治疗前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；Cr：肌酐；UA：尿酸。

2.3 两组患者HbF、HbA2电泳比较与治疗前比，治疗后两组患者HbF 水平升高，HbA2含量降低，且研究组上述指标变化幅度更大，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者HbF、HbA2 电泳比较()

表3 两组患者HbF、HbA2 电泳比较()

注：与治疗前比，*P＜0.05。HbF：血红蛋白F；HbA2：血红蛋白A2。

2.4 两组患者输血间隔和输血量比较研究组患者平均输血间隔（20.50±3.42）d，显著长于对照组（15.25±3.51）d；研究组患者单次平均输血量（2.67±0.58）U，显著少于对照组（3.58±0.69）U，差异均有统计学意义（均t=4.791、4.515，均P＜0.05）。

2.5 两组患者红细胞寿命及不良反应发生情况比较研究组患者红细胞寿命（17.35±3.49）d，显著长于对照组（14.65±2.85）d，差异有统计学意义（t=2.680，P＜0.05）。治疗期间对照组患者出现眩晕、便秘、大便次数减少、腹痛各1 例，不良反应总发生率为20%（4/20）；研究组患者发生眩晕1 例，腹痛2 例，不良反应发生率为15.00%（3/20），两组患者调整饮食和休息后逐渐恢复正常，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.000，P＞0.05）。

3 讨论

输血依赖型β 地贫是由于β-株蛋白发生基因突变而导致的严重性贫血，目前主要依靠定期、高量输血治疗，并长期规范性使用铁螯合剂。长时间输血非常容易引发消化道不良反应，加重患者病情。研究表明，输血依赖型β 地贫患者出现铁代谢障碍时，其肝、肾功能会出现同步性异常化应答[5]，推测输血依赖型β 地贫患者铁代谢与肝、肾功能可能存在一定关联。

沙利度胺是一种免疫调节药物，具有抗血管生成的特性，既往有研究证实其能够诱导γ 球蛋白基因的表达和促进红系前体细胞增殖；持续应用沙利度胺能够促进红细胞的生成，有改善和纠正贫血的作用，减少对输血的依赖，对治疗β 地贫有良好疗效。血常规检测能够判断患者贫血的严重程度，在输血依赖型β 地贫患者中，Hb 含量降低是主要的血液学特征[6]。本研究中，治疗后研究组患者Hb 含量高于对照组，说明联合应用沙利度胺能够有效提高输血依赖型β 地贫患者体内的Hb 水平。铁代谢指标中，SI 能直接反映出机体铁负荷情况，SF 指标是机体内铁贮存状态的敏感因素，也是反映体内是否存在铁过载或铁缺乏的指标，SF 指标水平会随着患者年龄的增长、输血量增加而升高。输血依赖型β 地贫患者的铁代谢主要受输血影响，由于反复的输血治疗，进入体内的红细胞被吞噬后产生了大量的铁，造成铁过载，引起肝、肾等多个器官损伤[7]。本研究中，治疗后研究组患者SF、SI 水平低于对照组，说明沙利度胺能够改善输血依赖型β 地贫患者铁沉积情况。原因可能是，服用沙利度胺后增加了促红细胞生成素的含量，降低了铁调素水平，使得转铁蛋白受体和红细胞生成素受体被激活，改善了贫血患者的铁代谢情况。

本研究中，两组患者在肝肾功能方面的分析结果显示，与治疗前比，治疗后研究组患者AST、UA 指标显著下降，且显著低于对照组；对照组患者AST、UA，以及两组患者的ALT、Cr 水平组间与组内比较，差异均无统计学意义，原因可能是，联合应用沙利度胺后患者输血量减少、输血间隔的延长，也在一定程度上减轻输血继发的铁过载，并有效降低肝脏、肾脏铁负荷情况。慢性贫血患者铁过载是肾功能损伤的主要机制，沙利度胺可能是通过抑制炎症反应来降低肾毒性，对于地贫患者而言，沙利度胺能够保护肾脏、延缓肾功能恶化[8]。本研究经电泳分析发现，治疗后研究组患者HbF 水平较对照组升高，HbA2含量下降。提示沙利度胺对提高输血依赖型β 地贫患者的Hb 水平有显著效果，且能长时间维持在较高水平。沙利度胺可能通过氧自由基（ROS）途径诱导HbF 产生，从而刺激患者红细胞生成，改善贫血状态，使得HbF 维持在较高水平，还可能与沙利度胺增强GATA-1 和EKLF 基因的表达，诱导成人前体红细胞γ 基因的开放有关[9-10]。

另外，本研究中研究组平均输血间隔长于对照组，单次平均输血量少于对照组。对照组患者每月需花费更多时间和金钱住院输血治疗；研究组患者加用沙利度胺治疗后，延长了输血依赖型β地贫患者的间隔输血时间，且不影响单次输血量，从而降低了输血需求。治疗后，研究组患者红细胞寿命明显延长，且治疗期间两组患者未见明显血液毒性等不良反应，研究组患者未因不良反应而调整用药剂量，患者耐受性及依从性良好，说明联合应用沙利度胺安全性良好。

综上，沙利度胺联合输血治疗能够有效提高Hb 水平，减少输血依赖型β 地贫患者体内铁沉积、改善铁代谢情况和降低肝肾铁负荷，并能减少单次输血量，安全性良好。但本研究选取样本量较少，研究结果可能存在差异，后期应扩大样本量进一步研究，证实本研究结果。