心脏骤停患者院内死亡预测模型的构建

张 楠，林清婷，朱华栋

中国医学科学院北京协和医院 1急诊科 2疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京 1007303中国医学科学院 北京协和医学院，北京 100730

心脏骤停是成人猝死的主要原因之一[1]，是急救医学关注的重要领域[2]。一项基于美国急诊科心脏骤停患者的研究发现，心脏骤停的发病率逐年增加，患者住院生存率仅为28.7%[3]。尽管临床实践一直积极探索和改进心脏骤停的治疗方法，但目前国内外心脏骤停的发生率及由此导致的死亡率仍然很高[4-5]。根据患者的生存观测期，现有研究将心脏骤停存活率的研究区间划分为“立即”[即自主循环恢复(return of spontaneous circulation，ROSC)]、“短期”(即院内生存)和“长期”(即6～12个月)[6]。多数心脏骤停患者的死亡发生在复苏后，尤其是最初ROSC后的24 h内[6]。既往研究显示，年龄、合并症、病因、心脏骤停发生地点、初始心脏节律、疾病严重程度评分及干预措施等因素可能影响心脏骤停患者的预后[7-8]，但目前仍缺乏有效的预测体系。因此，构建心脏骤停患者预后的有效预测模型具有重要理论与实践意义。本研究基于美国重症监护医学信息数据库Ⅳ(medical information mart for intensive care-Ⅳ，MIMIC-Ⅳ)2.0的数据，系统分析心脏骤停患者院内死亡的影响因素并构建其预测模型。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究数据来源于MIMIC-Ⅳ 2.0(http：//mimic.physionet.org/)，该数据库包含2008—2019年间急诊科或ICU收治的所有患者数据。

研究对象纳入标准：(1)具有ICU住院记录；(2)入院年龄≥18岁；(3)出院诊断包含心脏骤停。其中，出院诊断由国际疾病分类(international classification of diseases，ICD)编码确定(ICD-9编码为“4275”，ICD-10编码为“I46”“I462”“I468”和“I469”)。

本研究的主要结局指标为院内死亡，并据此将患者分为院内死亡组和院内存活组。

研究已通过机构合作培训倡议(Collaborative Institutional Training Initiative，CITI)使用规范在线测试，并获得了使用数据库的官方许可(许可证号：11000239)，研究过程遵循其相关指南，研究所有程序均遵循《赫尔辛基宣言》最新修订版要求。

1.2 数据提取与处理

1.2.1 数据提取

采用PostgreSQL 14.0软件对数据进行提取，主要资料如下：(1)一般临床资料：包括性别、年龄、入院途径、身高、体质量、合并症、入院时间、出院时间、入住ICU时间、离开ICU时间、入住 ICU 24 h内的疾病严重程度评分、是否合并脓毒症。疾病严重程度采用格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma scale，GCS)表示，器官损伤采用序贯器官功能衰竭评分(sequential organ failure assessment，SOFA)表示，其中GCS评分为入住ICU 24 h内的最低值，SOFA评分为入住ICU 24 h内首次评分。合并症评价指标采用经年龄调整后的查尔森合并症指数(Chalson comorbidity index，CCI)。(2)生命体征：患者入住ICU 24 h内血压、心率、呼吸频率、体温的最高值和最低值。(3)实验室检查：患者入住ICU 24 h内动脉血气乳酸水平的最高值和最低值。(4)干预措施：患者在ICU内是否经历有创机械通气、是否使用过血管活性药物(包括肾上腺素、去甲肾上腺素、血管升压素)。(5)超声心动图检查：患者是否进行超声心动图检查，包括经胸及经食管超声心动图检查。

1.2.2 数据处理

采用PostgreSQL 14.0软件对数据进行处理，并辅以STATA 17.0软件进行数据清洗、预处理及数据合并。对于数据库中缺失的数据，本研究中采用多重插补方法，以提高数据集质量。其中，多重插补选择MICE(multiple imputation by chained equations)算法中的预测均值匹配法(predictive mean matching，PMM)。MICE算法是一种处理数据集中缺失数据的稳健、信息丰富的方法，其通过一系列迭代的预测模型估算数据集中的缺失数据。PMM法又称随机回归插补法，其是回归插补法的变形，插补值是由回归模型的预测值加上一个随机产生的误差值结合而成。本研究中的缺失值在数据集中随机分布，且所缺失的数据均为连续变量，因此采用PMM。

1.3 统计学处理

本研究采用R软件(4.3.1版)和SPSS软件(23.0版)进行统计分析。对患者的基本特征进行统计描述，分类变量以频数(百分数)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的连续变量以中位数(四分位数)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。

基于最小赤池信息量准则(Akaike information criterion，AIC)，对各变量进行逐步回归分析(前向)以筛选重要的预测指标。选取逐步回归分析结果中P<0.05的变量，进一步构建多因素Logistic回归模型。基于多变量Logistic回归结果，绘制受试者操作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲线及校准曲线，分别对预测模型的区分度和一致性进行评价，其中使用R语言的R包pROC计算和绘制ROC曲线下面积(area under the ROC curve，AUC)的95% CI(由2000次分层引导复制计算得到)，同时对预测模型进行性能评价。最后，创建评估患者死亡风险的动态诺模图计算器。双侧检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

根据ICD-9或ICD-10编码的出院诊断，本研究从MIMIC-Ⅳ 2.0数据库中共提取2041例心脏骤停患者信息，排除无ICU住院记录者269例，最终入选1772例患者，具体筛选流程详见图1。

图 1 心脏骤停患者筛选流程图

1772例心脏骤停患者的平均年龄为(64.93±16.52)岁，其中女性705例(39.8%)，共963例(54.3%)发生了院内死亡。院内死亡组与院内存活组患者在人口学特征、生命体征、实验室检查、各项评分及干预措施等方面差异具有统计学意义(P均<0.05)，详见表1。

表 1 院内死亡组与院内存活组患者的一般临床资料

2.2 逐步回归变量筛选

逐步回归分析结果表明，与心脏骤停患者院内死亡相关的预测因素包括：心脏骤停病因诊断、经年龄调整后的CCI评分、体质量指数(body mass index，BMI)、入住ICU 24 h内生命体征、入住ICU 24 h内乳酸水平最低值、入住ICU 24 h内GCS评分最低值、心脏超声检查、有创机械通气及血管升压素的使用(表2)。

表 2 心脏骤停患者院内死亡相关预测因素的逐步回归 变量筛选结果

2.3 多因素Logistic回归模型及预测评价

将逐步逻辑回归中P<0.05的变量放入多因素Logistic回归建立预测模型(表3)。该模型的灵敏度和特异度分别为73.1%(95% CI：0.702～0.759)和71.6%(95% CI：0.683～0.745)，阳性预测值和阴性预测值分别为0.754(95% CI：0.724～0.781)和0.691(95% CI：0.658～0.722)，阳性似然比和阴性似然比分别为2.571(95% CI：2.290～2.887)和0.375(95% CI：0.338～0.417)。

2.4 ROC曲线

基于多因素Logistic回归分析结果，心脏骤停患者院内死亡预测模型的ROC曲线下面积为0.806(95% CI：0.786～0.826)，其最佳临界值点为0.304(灵敏度为64.8%，特异度为81.5%)，详见图2。

2.5 校准曲线

心脏骤停患者院内死亡预测模型的校准曲线显示，模型拟合曲线与虚线较为一致，提示其预测性能较好(图3)。

表 3 多因素Logistic回归模型

图 2 多因素Logistic回归的受试者操作特征曲线

图 3 预测模型的校准曲线

2.6 模型性能评价

采用R2(R-Squared)、均方误差(mean square error，MSE)、均方根误差(root mean square error，RMSE)、平均绝对误差(mean absolute error，MAE)、AIC、F1分数及P值指标对预测模型进行评价(表4)。其中，MSE、RMSE、MAE、AIC值越小，则模型的拟合效果越好；而R2、F1分数越接近1，说明模型的预测性能越好。

2.7 动态诺模图

研究进一步创建线上动态诺模图以预测患者的死亡风险(https：//linqingting.shinyapps.io/DynNomapp/)。在诺莫图中，输入患者的各项数值，即可获得其总风险得分，以评估每例患者的院内死亡率。患者死亡风险预测动态诺莫图示例详见图4。

3 讨论

本研究主要纳入了心脏骤停患者的生命体征、年龄调整后的CCI评分，以及实验室检查等常见指标，通过多因素Logistic回归构建了心脏骤停患者院内死亡风险的预测模型。该预测模型的指标包括：心脏骤停病因诊断、经年龄调整后的CCI评分、BMI、入住ICU 24 h内的生命体征、入住ICU 24 h内的乳酸水平最低值、入住ICU 24 h内的GCS最低值、超声心动图检查、有创机械通气及血管升压素的使用。AUC及校正曲线显示，该模型的预测性能良好。

表 4 模型的性能评价指标

图 4 心脏骤停患者死亡风险预测动态诺莫图示例

在心脏骤停病因诊断方面，本研究发现潜在心脏疾病引起的心脏骤停患者相对而言具有更低的院内死亡率。据研究统计，引发心脏骤停的常见病因以心脏疾病为主，约占50%以上，包括心肌梗死、心律失常和心力衰竭[6]，及时识别潜在的心脏病因有助于患者预后的改善[9]。既往研究亦表明，因心血管病因引起的院内心脏骤停预后较好[10]，其原因可能与心血管疾病具有针对性的治疗措施，在治疗原发病因的基础上，患者ROSC的成功率更高。在合并症方面，多因素Logistic回归分析发现，经年龄调整后的CCI评分升高可增加心脏骤停患者的院内死亡率。Sjoding等[11]研究指出，合并症是影响临床结局的重要混杂因素，根据疾病严重程度和合并症进行调整的观察性研究与真实环境的治疗效果较为接近。而在心脏骤停相关研究中，通常忽略了对合并症因素的调整[12]。在评分方法中，CCI评分被认为是临床研究中预测死亡风险的黄金标准工具[13]。2项大型回顾性研究均表明，CCI评分的增加与院外心脏骤停患者的生存率降低相关[14-15]。本研究结果显示，接受心脏超声检查的心脏骤停患者院内死亡率更低。心脏超声是一种无创检查措施，可提供心脏解剖及功能相关信息，帮助临床医生对危重症患者进行快速诊断和评估，并对血流动力学障碍进行监测，有助于指导临床治疗策略的调整，从而改善患者预后。研究显示，采用心脏超声连续监测心脏骤停患者的心脏收缩功能及血流动力学参数，有助于预测患者的长期死亡率[16]。上述研究结果均表明，超声心动图可为临床医师提供有价值的医疗信息，帮助其调整治疗方案，从而改善心脏骤停患者的管理，并评估临床治疗效果。

其他因素方面，既往研究表明，早期异常生命体征和入院早期高乳酸水平是ICU心脏骤停患者不良预后的有效预测指标[17-18]。因此，持续监测和早期识别，以及积极干预异常生命体征和高乳酸水平，对于改善患者院内死亡结局具有重要意义。BMI方面，本研究发现较低的BMI与较高的生存率相关。一项关于心脏骤停患者的回顾性研究发现，较低的BMI与较高的生存率及良好的神经功能预后相关[19]，较高的BMI可能不利于胸外按压保持足够深度。气道管理方面，建立高级气道可通过减少按压中断保持高质量的胸外按压[20-21]，但目前研究证据不支持对心脏骤停患者进行早期气管插管[22]。GCS评分是一种用于评估患者意识水平的神经学评分，入院时的GCS评分可预测心脏骤停患者的短期预后及出院生存率[23]。目前血管升压素主要用于对容量复苏无反应的分布性休克危重症患者，被指南推荐为感染性休克的二线用药[24]。研究表明，在接受血管升压素治疗的感染性休克患者中，血管升压素起始时去甲肾上腺素的用量越高，其住院死亡率越高[25]，但并无明确证据表明血管升压素影响患者的短期或长期生存率[26]。

本研究亦存在一定局限性。首先，研究是基于公开数据库的回顾性分析，其所构建的预测模型未进行外部验证，我国目前尚缺乏相关公开数据库，后续研究团队将前瞻性收集心脏骤停事件的相关数据，对模型进行前瞻性验证。其次，受数据来源的限制，研究无法确定样本中患者心脏骤停的发生时间、地点(院前或院内)及患者的初始治疗情况，可能对预测模型的适用人群具有一定影响，未来需开展前瞻性研究以进一步评估预测模型的性能。再次，MIMIC-Ⅳ 2.0数据库仅对患者的出院诊断进行ICD编码，无法确定纳入患者的入院诊断，因此本预测模型的科学性及有效性尚待进一步验证。此外，本研究基于美国医学数据库构建预测模型，其是否适用于中国人群尚需进一步评价。

综上，本研究基于MIMIC-Ⅳ 2.0数据库构建了包含经年龄调整后的CCI评分、BMI、入住ICU 24 h内生命体征、乳酸水平等因素的多因素预测模型，并建立了在线风险评分系统，该模型的AUC值为0.806，灵敏度为73.1%，特异度为71.6%，具有一定的预测价值。预测模型所包含的指标在临床中简便易得，可能有助于心脏骤停患者院内死亡的预测，未来需开展前瞻性研究以进一步评价模型在临床应用中的预测性能。

作者贡献：张楠负责数据提取、统计分析及论文撰写；林清婷负责统计分析；朱华栋负责论文选题及审校。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突