激光疗法在肌肉骨骼疼痛中的应用及机制研究*

傅少琪 尤浩军,2△ 雷 静,2△

（1 延安大学感觉与运动疾病转化医学研究中心，延安 716000；2 延安市运动康复医学重点实验室，延安 716000）

肌肉骨骼疼痛(musculoskeletal pain, MP)是由肌肉骨骼系统疾病或损伤引起的疼痛，在人群中非常普遍。研究显示，全球有约1/5 的成年人罹患肌肉骨骼疼痛，严重影响了病人的生活质量和工作效率，已成为主要公共卫生问题之一[1]。目前MP 的治疗以药物为主，包括非甾体抗炎药、阿片类镇痛药、糖皮质激素类等药物治疗，这类镇痛药物的长期使用会产生明显不良反应。例如，非甾体抗炎药造成胃肠道溃疡、出血，糖皮质激素引起骨质疏松，阿片类镇痛药引起的药物依赖性等问题[2]。近年来，激光疗法包括低能量激光疗法(low level laser therapy, LLLT)和高能量激光疗法 (high intensity laser therapy, HILT)被广泛用于治疗MP。研究显示，激光应用于损伤部位可以显著改善病人的疼痛症状，促进组织损伤部位修复，具有非侵入、无创及不良反应小等特点[3]。本文就激光治疗MP 的临床应用及其作用机制做相应综述。

一、肌肉骨骼疼痛

MP 是在肌肉骨骼组织中感受的疼痛，属于临床最常见的疼痛类型。MP 根据发生时间可分为急性肌肉骨骼疼痛(acute musculoskeletal pain, AMP)和慢性肌肉骨骼疼痛(chronic musculoskeletal pain,CMP)。AMP 通常发生于急性损伤后，疼痛时间持续较短（如骨折、急性扭伤、肌肉拉伤等），若AMP 治疗不及时可能会发展为CMP。国际疾病分类(ICD-11)将CMP 分为慢性原发性和慢性继发性肌肉骨骼疼痛。前者通常是肌肉、肌腱、骨骼等原发部位出现损伤产生的疼痛，多见于慢性原发性腰痛、纤维肌痛等；后者是由其他潜在疾病涉及肌肉骨骼，包括持续性炎症、组织结构改变以及神经系统疾病所引起的继发性CPM。例如，骨关节炎、类风湿关节炎、骨质疏松疼痛以及帕金森病相关的慢性肌肉骨骼疼痛等[4]。

二、激光疗法

根据激光波长和功率的不同，将激光疗法分为LLLT 和HILT。LLLT 又称为光生物调节疗法，具有消炎、镇痛、促进组织修复等疗效。目前临床上常用功率范围在10 mW～500 mW，采用红光到近红外区域的光谱（波长630 nm～1000 nm），其主要作用是光生物调节，引起细胞内生化改变，而非热效应[3]。与LLLT 相比，HILT 使用的激光波长范围在600 nm～1100 nm，功率最高可达12 W。HILT 可深达大关节和深层组织，具有增加局部血液循环、促进神经再生、改善组织再生、减轻疼痛和水肿等作用。

不同波长激光穿透人体组织的深度主要取决于组织对光的吸收系数及散射强度，组织内不同物质对光的吸收系数不同。低能量激光照射组织后能量可被黑色素、血红蛋白、氧分子等吸收，能量聚集在浅层部位，深度约2 cm；而高能量激光被黑色素及血红蛋白等的吸收较少，能量更集中在深层部位，能够穿透人体组织5～15 cm[5]。此外，高能量激光最常使用的1064 nm 正处于“人体透射窗口”，被细胞和组织内的发色团弱吸收，在组织内的散射最少，被深层组织吸收更多，具有较高治疗深层组织结构病变的能力[6]。

1.LLLT 治疗MP

（1）关节与软组织疼痛：目前，LLLT 被广泛应用于关节和软组织疼痛的治疗中，如肌肉肌腱损伤导致的疼痛、肌筋膜疼痛综合征、纤维肌痛、骨关节炎等。研究显示，在胶原酶诱导的跟腱病动物模型中，分别采用非甾体抗炎药双氯芬酸以及波长810 nm、100 mW 激光照射30 s，LLLT 显著降低跟腱部位环氧合酶2、肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMP)-3、MMP-9、MMP-13 基因表达以及前列腺素E2 (prostaglandin E2, PGE2) 的产生，而单纯采用双氯芬酸治疗只降低了组织内PGE2水平[7]。另外LLLT 还能提高跟腱损伤模型大鼠的机械性痛觉阈值，降低损伤部位的组织温度[8]。在炎性肌肉疼痛模型中，采用LLLT 治疗能够减轻肌肉水肿，显著提高机械性痛觉阈值，降低机械性痛觉过敏行为[9]。临床资料显示，纤维肌痛病人疼痛部位连续4 周进行低能量激光 (670 nm、4 J/cm2) 治疗，每周3 次，在治疗前后通过纤维肌痛影响问卷、麦吉尔疼痛问卷和视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)评分对病人疼痛进行评估，发现治疗后病人的压痛点数量显著减少，疼痛显著改善[10]。

尽管LLLT 能部分替代镇痛类药物在MP 的治疗中发挥重要作用，但其并不能成为所有疾病的核心干预手段。在骨关节炎的临床治疗指南中虽提及LLLT，但未建议LLLT 成为骨关节炎的核心干预措施[11]。LLLT 治疗骨关节炎的有效性一直存在争议，虽然LLLT 能够通过降低骨关节炎部位的促炎细胞因子表达和金属蛋白酶水平来缓解骨关节炎的疼痛症状，但部分研究并未观察到与安慰剂组之间存在显著差异[12]。同时还发现LLLT 对关节突关节炎存在疗效，而对大关节炎无效，这些差异的存在可能是LLLT 参数之间存在异质性，如有效波长、剂量、治疗次数等问题导致疗效存在差异[13]。

（2）颈部、腰背部疼痛：颈部、腰背部疼痛是导致残疾发生最主要的疾病因素。临床资料显示LLLT 可应用于颈、肩、腰、腿痛的治疗，起到缓解疼痛症状、改善机体功能等作用。其中最常见的是慢性原发性颈部疼痛和慢性原发性腰部疼痛。利用LLLT (980 nm、16 J/cm2、15 min) 每周3 次，持续4周治疗慢性原发性颈部疼痛，通过VAS 评分对治疗前后疼痛水平进行评估，结果显示LLLT 能显著改善疼痛，同时颈部功能活动度增加[14]。另一项研究通过对60 名慢性腰痛病人分别进行LLLT (850 nm、800 mW、50 J/cm2) ，每周2 次，在干预12 周后评估VAS 评分、Oswestry 指数、腰椎活动度和生活质量，结果显示以上指标均有显著改善，慢性原发性腰痛病人的疼痛显著减轻，腰椎活动度增大、生活质量得到改善[15]。

（3）神经病理性疼痛：正常生理状态下，神经末梢产生伤害性感受信息，由神经纤维负责传递。因此当神经纤维受损或者神经系统受到创伤或疾病导致神经纤维发生异常改变时也会导致自发信号产生传递，最终投射到神经冲动起源部位，称为神经病理性疼痛。肌肉骨骼疼痛往往是混合型疼痛，神经病理性疼痛普遍存在，如疱疹后引起的大面积肌肉疼痛、三叉神经痛和坐骨神经痛等。将低能量激光照射到带状疱疹引起的疼痛部位能显著降低疼痛症状，随访中发现上躯干和后臂表面的异常性疼痛完全消退[16]。在神经受损导致的肌肉疼痛大鼠模型中，分别对受损神经和肌肉疼痛区域进行LLLT(780 nm、250 mW) 后可以显著提高大鼠机械痛阈，同时大鼠的步态和肌肉收缩力也得到改善[17]。在坐骨神经痛模型中采用808 nm 照射坐骨神经损伤部位，可显著改善坐骨神经功能指数 (sciatic nerve function index, SFI)，同时神经纤维髓鞘厚度和生长相关蛋白-43 的表达水平也显著提高，提示LLLT 可以促进损伤神经的再生和功能恢复[18]。

2.HILT 治疗MP

（1）关节与软组织疼痛：与LLLT 相比，HILT具有高能量、散射强度弱及透射性深等特点，使得HILT 能够透射到深层组织（如关节内空间），对于深部组织损伤疗效更好。HILT 已被证明可以有效减轻骨关节炎和脊柱疾病相关的疼痛、增加关节活动度、提高生活质量[19]。Brosseau 等[20]对拇指关节炎的研究中发现，应用LLLT 后3 周和6 周，病人关节疼痛、握力和功能状态方面明显改善，但与假激光组无明显统计学差异。随后采用HILT 单独治疗拇指腕掌关节骨关节炎病人，结果显示HILT 治疗后疼痛强度下降，指间捏合力增加，与安慰剂组相比具有显著统计学差异[21]。同样，对于LLLT 或HILT 联合运动康复对膝关节炎的疼痛、僵硬和功能的影响中发现，两者均对膝关节炎的治疗有益，但HILT 在减轻膝关节疼痛和僵硬以及增加功能方面具有更高的功效[22]。此外，研究显示HILT 对软组织疼痛同样具有治疗作用。在HILT 治疗肱骨外上髁炎的研究中发现，病人的疼痛、功能状态和生活质量得到显著改善[23]。对肩峰下综合征病人进行10 次HILT，干预后1、3、6 个月时肩痛、残疾指数及NRS 评分均下降，同时压痛阈值增高[24]。通过比较LLLT 和HILT 治疗足底筋膜炎的疗效中发现，HILT 在改善足底筋膜炎病人的疼痛水平、足踝运动功能和生活质量等方面均优于LLLT[25]。

（2）颈部、腰背部疼痛：HILT 在治疗颈部、腰背部疼痛方面同样展现出良好疗效。通过颈部关节活动度、VAS 评分以及颈部残疾指数评分来评估HILT 治疗慢性颈部疼痛病人对颈椎活动、疼痛和功能活动的影响，结果显示VAS 评分和颈部残疾指数在治疗2 周后显著下降，颈椎活动度在治疗6 周后显著增加[26]。肩峰下撞击综合征是肩部疼痛的常见原因，48 名病人分别接受LLLT、HILT 结合肌内效贴进行7 次治疗，在治疗前后评估VAS 评分、肩部疼痛和残疾指数，结果两组在治疗后均显示疼痛强度显著降低、肩关节活动度增加、肩部肿胀程度下降，但HILT 组比LLLT 组展现出更佳的效果[27]。慢性原发性腰痛也是最常见的肌肉骨骼疼痛之一，通过对慢性原发性腰痛病人分别进行LLLT (850 nm、50 J/cm2、30 min) 和HILT (1064 nm、150 J/cm2、15 min)疗效对比，结果发现两者均能减轻慢性原发性腰痛病人的疼痛症状、改善腰椎活动度和生活质量，且两种疗效之间无显著差异[15]。与LLLT 相比，HILT 对组织具有更深的穿透和更多的能量积累，因此短时间的治疗就能达到LLLT 同样的效果。

（3）神经病理性疼痛：HILT 对神经损伤导致的肌肉骨骼疼痛同样具有良好的治疗效果。在坐骨神经慢性压迫损伤大鼠模型中，应用HILT（波长1064 nm、能量密度4、10、50 J/cm2、每日1 次、每周5 次）照射坐骨神经挤压部位，1 周后发现SFI得到显著改善，同时复合运动动作电位振幅和运动神经传导速度增加；但2 周后电生理恢复率出现下降，3 周后SFI 也出现下降，结果说明HILT 治疗神经损伤存在短期疗效[28]。对于腰椎间盘突出症病人进行3 周LLLT 照射后发现疼痛症状和功能改善的效果不明显，而运用HILT 照射2 周后，病人腰椎节段运动、直腿抬高角度以及整体功能都有显著改善，1 个月后随访发现疗效持续[29,30]。

三、激光治疗肌肉骨骼疼痛的作用机制

1.LLLT 治疗MP 的作用机制

目前LLLT 的确切机制尚不明确。从已知实验结果来看，激光在分子、细胞和组织水平上有广泛影响，可能的机制包括内源性阿片类物质的释放增加、抗炎细胞因子的产生、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的产生增多等。

（1）生物调节机制：当光被照射细胞中的发色团吸收时，发色团中的电子可以被激发，并从低能轨道跃迁到高能轨道。这些储存的能量可以引起组织内线粒体产物，如ATP、蛋白质、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的增加、氧化还原反应以及氧交换增加。细胞线粒体内的发色团—感光受体细胞色素C氧化酶 (cytochrome c oxidase, COX) 被认为是激光治疗的初始靶点。低强度激光照射后COX 活性增强，促使线粒体内ATP 生成增加、线粒体膜电位增加、细胞代谢率提高导致细胞增殖和迁移活动增强。研究发现，随着激光能量的累积，激光诱导处理部位的COX浓度和氧合血红蛋白(oxyhemoglobin,HbO2) 浓度显著升高，同时COX 和HbO2之间存在明显的线性相关作用，表明氧供应和血液的血流动力学响应与光生物调节诱导的COX 上调密切相关[31]。此外，激光照射诱导的ATP 合成增加和质子梯度增加导致 Na+/H+和 Ca2+/Na+反转运蛋白以及所有ATP驱动的离子载体（如Na+/K+ATPase 和Ca2+泵）活性增加；同时环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)水平增加[32]。Ca2+和cAMP 都是非常重要的第二信使，参与调节许多细胞功能（如肌肉收缩、神经信号传递等）。因此，激光照射后观察到的多种生物级联的激活中COX 的光活化起着至关重要的作用。

（2）镇痛机制：研究显示，采用LLLT 治疗MP能显著改善机械性痛觉过敏现象，提高机械性刺激反射阈值，而外周注射纳洛酮后LLLT 的镇痛作用消失[33]。同时，在体外研究中还发现，血液或外周局部β-内啡肽前体mRNA 表达随LLLT 而增加[34]。激光照射活化的肌筋膜激痛点后发现，LLLT 提高了血清、背根神经节和肌肉中β-内啡肽水平，同时降低了TNF-α 和COX-2 表达水平[35]。这些证据表明LLLT 可能通过增强外周内源性阿片类物质的产生来诱导镇痛。此外，激光照射后还会引起组织内神经递质及受体的改变，如谷氨酸受体数量减少、突触内乙酰胆碱酯酶活性增加、前列腺酸性磷酸酶表达上调或增加5-HT 的产生等[36,37]。对于LLLT的镇痛作用，Pozza 等[38]认为感觉神经传入的减少是其最主要的机制，激光照射通过增加ATP 合成来提高细胞膜的稳定性，抑制细胞膜去极化，降低神经纤维的传导速度，使Aα 和C 纤维的传入减少，发挥镇痛作用。研究显示，在使用LLLT 10～20 分钟后，约有30%的神经纤维被阻滞，被阻滞的神经纤维的功能约在24 小时内恢复[39]。激光照射诱发的神经阻滞可以阻止伤害性信息从外周到中枢的传递，从而抑制中枢敏化的形成。

（3）抗炎机制：激光照射引起的抗炎作用主要是通过改善局部血液循环，调节炎症的局部病理变化，包括炎症的变性、渗出、增生，以及刺激机体的再适应来实现。LLLT 被证明可以降低促炎因子表达水平，同时增加抗炎因子表达。低能量激光照射后组织内促炎因子TNF-α、白介素 (interleukin,IL) -1β、IL-8 表达水平均降低，而抗炎因子水平如转化生长因子-β (transforming growth factor-β, TGF-β) 和IL-10 浓度显著提高[40]。TGF-β 在血液中作为抗炎因子对炎症具有修复功能。IL-10 可以通过抑制炎症细胞因子（如IL-1、IL-6 和TNF-α）的表达以及病变部位炎症细胞（包括巨噬细胞和单核细胞）的迁移来抑制炎症，同时可以抑制一些可能阻碍组织修复的MMP，促进组织修复。此外，激光电磁辐射还会阻断环氧化酶和脂氧化酶以及影响前列腺素和前列环素合成来阻止炎症介质形成，从而发挥抗炎作用。

2.HILT 治疗MP 的作用机制

高能量激光具有光热和机械效应（压力波），具有能改善细胞代谢、促进组织再生、增加血管通透性、扩张血管增加血流量等作用。

（1）光热效应：HILT 使用一种特殊的波形，其波幅和波幅之间有规律的峰值和持续时间，以减少热积累现象，并且能够在深层组织中快速诱导光化学和光热效应。这些特性有利于通过增加细胞代谢、血管通透性和血液流动来治疗深层组织和结构。将HILT (980 nm、4 W) 治疗马跗骨后发现表面温度显著升高（平均升高2.53℃），组织内温度升高会提高液体温度，从而导致细胞内压力的变化，造成血管的扩张，导致组织灌注增加，促进损伤组织功能恢复[41]。

（2）镇痛机制：HILT 的镇痛作用基于多种作用机制，包括减慢疼痛刺激的传递、减少神经递质的产生以及增加体内阿片类物质的产生。HILT 可以通过高重复率输送非常短的脉冲，产生压力波，在组织内输送并且刺激游离神经末梢，暂时抑制小直径神经纤维（Aδ 和C 纤维）的轴突运输，减缓动作电位的传导从而抑制疼痛信号的传递。此外，将HILT 施加到膝关节骨关节炎病人中发现，外周神经末梢中SP 含量显著降低[42]。SP 可直接或间接参与兴奋性神经递质谷氨酸的释放进而参与痛觉过敏。HILT 还可以直接增加5-HT 和β-内啡肽的含量，从而参与疼痛的调节[43]。

（3）抗炎机制：高能量激光能刺激免疫反应，促进巨噬细胞、中性粒细胞以及淋巴细胞的分散迁移，增加组织内抗炎物质的表达，减少促炎因子的产生起到减轻炎症反应。且高能量激光作用范围更深更广，因此免疫反应涉及的范围更大。研究证实HILT 可降低组织内IL-6、IL-8 和TNF-α 的基因表达水平，同时提高TGF-β 等免疫调节细胞因子水平从而产生一系列抗炎反应[44]。最近的研究发现，高能量激光可能通过miR-663a 基因来激活TGF-β 的活性[45]。

四、小结

近年来，激光治疗包括LLLT 和HILT 已被用于MP 的治疗，与药物治疗相比没有不良反应，具有非侵入、安全、无创等优点。LLLT 能深入皮下组织内，具有镇痛、消炎、生物调节等机制有效缓解肌肉骨骼疾病病人的疼痛，加快组织愈合等。与LLLT 相比，HILT 可以刺激深层组织，治疗更广泛的区域，对深层组织以及关节部位受损的治疗效果更加明显，同样具有抗炎、镇痛等作用，此外通过光热效应能增加细胞代谢、促进组织修复。目前，对于激光治疗MP 尚未制订统一的操作规范，HILT 的治疗研究数据也较少。因此，有必要进行深入的基础和临床研究，为今后激光治疗的规范使用提供依据。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。