前额叶皮质长期恐惧记忆印迹细胞介导疼痛长久化

恐惧可以影响疼痛。一方面，恐惧镇痛。在危险面前，恐惧镇痛对生存至关重要，阿片类和内源性大麻素系统参与其中。另一方面，恐惧加剧疼痛。由先前疼痛引起的长期联想性恐惧记忆是慢性疼痛的一个关键易感因素。对疼痛的恐惧可以诱发回避行为并加剧疼痛。恐惧加剧疼痛的神经生物学机制不清。既往影像学研究表明，人的内侧前额叶皮质，相当于小鼠的前边缘皮层，参与长期恐惧记忆的存储及提取。德国海德堡大学Rohini Kuner 团队最新研究发现，前额叶皮质长期恐惧记忆印迹细胞介导疼痛长久化。主要方法：小鼠前额叶皮质注射病毒，并持续通过饮水给予多西环素 (Doxycycline, Dox)。当撤去Dox (DoxOFF) 后，第一个刺激模态（如声音等）激活的印迹细胞可以标记上mCherry。1 天以后，给予第二个刺激模态（如足底注射辣椒素Capsaicin 等），标记自然Fos 的表达。该方法可以分别标记两种刺激模态激活的神经元。主要结果：（1）小鼠通过足底电击 (foot shock) 匹配声音 (cue) 建立条件性恐惧记忆 (cued fear conditioning)。3 周后，首先标记第一个刺激模态，即恐惧记忆提取（fear recall，只有声音没有足底电击）。1 天以后，标记第二个刺激模态，即足底注射辣椒素(Capsaicin)。15%的前额叶神经元在恐惧记忆提取和紧张性疼痛 (tonic pain) 时被共标，远远高于偶然共标比例(1.7%)。（2）采用光遗传学抑制前额叶皮质的恐惧记忆印迹细胞，可以降低恐惧记忆，并缓解辣椒素引起的紧张性疼痛。光遗传学激活前额叶皮质的恐惧记忆印迹细胞，可以增强恐惧记忆，并加剧辣椒素引起的紧张性疼痛。该结果提示，紧张性的疼痛感知包含了来自先前疼痛经历的长期恐惧记忆的深刻痕迹。（3）采用光遗传学抑制前额叶皮质的恐惧记忆印迹细胞，不仅降低恐惧记忆，还可以缓解神经病理性疼痛和慢性炎症痛。结论：前额叶皮质长期恐惧记忆印迹细胞介导疼痛长久化。该研究为抑制预期恐惧来减少慢性疼痛提供了依据，并为开发针对慢性疼痛和恐惧共病病人的前额叶回路的干预措施提供了科学基础。