胃肠间质瘤内镜下诊断和治疗研究进展

马佳林, 徐 伟, 周春晓

(南京医科大学附属苏州医院, 1. 消化科, 2. 普外科, 江苏 苏州, 215000)

胃肠间质瘤(GIST)是最常见的起源于胃肠道卡哈尔间质细胞或其前体细胞的间叶组织源性肿瘤,发病率呈上升趋势,男女之间无明显差异[1-4]。GIST在整个消化道中都可发生,最常见于胃(60%～65%), 其次小肠(20%～25%), 直肠、结肠、食道和其他部位均较为少见[5-7]。所有GIST均有不同的恶性潜能,根据其肿瘤大小、原发部位及核分裂象计数,危险程度可分为极低危、低危、中危、高危。直径<2 cm的GIST称为小GIST, 大多数小GIST呈良性或惰性经过,仍有极少数小GIST显示较高的恶性潜能[8]。局限性、局部进展期GIST的5年生存率分别为93%、80%, 而转移性GIST的5年生存率仅为55%[9]。因此GIST的早期诊断、治疗尤为重要。病理诊断是诊断GIST的金标准,组织学上, GIST最常见的是梭形细胞型(50%～70%), 其次是上皮样细胞型(20%～40%), 梭形细胞-上皮样细胞混合型(10%)相对少见[10]。研究[11]发现GIST的发生与c-kit、PDGFRA、SDHX等基因突变相关,免疫组织化学标记显示瘤细胞通常表达CD117和 DOG1。近年来,随着消化内镜检查的广泛应用,胃肠道黏膜下肿瘤(SMT)的检出率大大提高,同时随着超声内镜(EUS)的发展与及相关活检技术的成熟, GIST的诊断能力和病理组织获取能力有很大提升。在过去胃内生物学行为偏良性的小GIST可随诊观察。但漫长的随访过程不仅增加了患者的诊疗费用,更给大部分患者带来焦虑情绪。消化内镜在治疗胃肠间质瘤方面具有手术创伤小、术后恢复快、并发症少等特点[12],微创治疗技术被越来越多的患者所接受。本文就GIST的内镜下诊断、内镜活检技术和内镜下治疗进展综述如下。

1 GIST内镜下诊断

GIST起病隐匿,临床表现多不典型,与肿瘤的大小、部位以及所处黏膜层次有关。本病通常在体检或手术中偶然发现。当肿瘤体积较小时,患者可无任何症状,出现临床症状者可表现为腹部不适、隐痛、黑便、腹部包块、肠梗阻、不明原因的体质量减轻以及穿孔导致的腹膜炎等症状[7]。影像学检查是诊断GIST的重要辅助检查方式,腹部增强CT或MRI对GIST的大小、部位、边界情况及有无邻近器官受累提供了重要信息,但对瘤体直径较小的GIST容易漏诊。近年来,随着内镜技术的发展,GIST的检出率大大提高。

1.1 普通内镜

普通内镜即白光内镜,是目前最常用的诊断GIST的检查手段。GIST在内镜下通常表现为表面黏膜光滑、边界清楚的球形或半球形隆起肿物,少部分GIST表面可出现溃疡、坏死、出血。RÖSCH T等[13]报道普通内镜发现SMT的敏感度为87%, 但其对于壁内病灶与壁外压迫难以明确区分,特异度仅为29%。GIST是SMT中最常见的类型[7], 普通内镜对于发现SMT有巨大作用,但其无法辨别病变的性质及来源层次,与其他SMT难以鉴别,且对腔外生长的GIST容易漏诊。

1.2 超声内镜(EUS)

超声内镜是GIST的首选检查方式[14], 其克服了普通内镜不能显示胃肠壁层次结构的缺点,可准确反映病灶大小、形状、起源层次、边缘情况、内部回声是否均匀及周围淋巴结有无转移等,极大地提高了GIST检出率,具有不可代替的优势。EUS下消化道壁通常有5层不同的回声,由内向外分别是黏膜层、黏膜肌层、黏膜下层、固有肌层、浆膜层,对应高回声、低回声、高回声、低回声、高回声。GIST通常起源于固有肌层,少部分起源于黏膜肌层[7]。大部分GIST在EUS下表现为来源于消化道第2层或第4层的低回声影像。SU Q等[15]研究纳入231例上消化道SMT患者,包括病理诊断为GIST的107例,病理诊断为平滑肌瘤的75例,其中94.4%的GIST起源于固有肌层, 56.0%的平滑肌瘤起源于黏膜肌层,EUS对GIST和平滑肌瘤的诊断准确率分别为80.4%和68.0%, EUS根据病变来源层次对上消化道SMT具有良好的诊断价值。目前多通过EUS来评估GIST的恶性潜能,肿瘤在EUS下表现出形态不规则、表面溃疡形成、内部回声不均匀(强回声)、囊性变等,提示肿瘤具有恶性风险[16]。JI F等[17]通过EUS下评估瘤体直径大小、腔外边缘、囊性占位及内部回声情况,鉴别良恶性肿瘤的准确率为80%。KIM G H等[18]纳入65名病理诊断为SMT的患者,将其超声内镜图像的亮度值及异质性进行分析,结果显示EUS对GIST的敏感性为94%, 特异性为80%, 阳性预测值为94%,阴性预测值为80%,准确性为90.8%。HE G Q等[19]研究表明EUS在病理诊断及病变来源层面的准确率分别为82.6%(185/224)、74.6%(167/224),故EUS对GIST的诊断具有极高的价值。LU Y等[20]开发一种基于AI的EUS诊断模型,图像验证组GIST和非GIST模型的敏感性、特异性和准确性分别为82.01%、68.22%和78.12%,说明EUS-AI模型对区分GIST和非GIST具有良好的敏感性和准确性。此外,EUS还可以通过谐波造影、弹性成像技术进一步提高GIST诊断的准确性。

1.2.1 谐波造影增强EUS(CH-EUS): CH-EUS通过静脉注入微泡造影剂后对病变进行增强扫描,在EUS下将病变组织的血管及灌注可视化,从而提示病变性质。在一项区分低风险和高风险GIST的荟萃分析[21]中,CEH-EUS的敏感性和特异性分别为0.93(95%CI: 0.77～0.99)和0.81(95%CI: 0.63～0.93)。LEFORT C等[22]一项回顾性分析纳入54例胃SMT患者,最终诊断为40例GIST(8例高级)、9例平滑肌瘤、5例罕见的SMT, 使用B模式EUS和CH-EUS鉴别诊断GIST的敏感性、特异性和准确性分别为95.0% 与 85.0%、57.1% 与 57.1%和85.2% 与 77.8%。B模式EUS和CH-EUS估计恶性GIST风险的敏感性、特异性和准确性分别为62.5% 与 100.0%、83.3% 与 82.1%和78.9% 与 86.1%, CH-EUS模式在鉴别平滑肌瘤和GIST危险分层方面显示出比B模式EUS更好的诊断性能。当病变为高级别GIST时,CH-EUS可以提高诊断准确性。

1.2.2 EUS弹性成像技术(EUS-EG): EUS-EG通过超声内镜探头轻压肿物前后的超声图像改变来评估肿物某一局部区域(ROI)的组织弹力,然后在实时的B超图像上显示出相应的颜色,评估组织硬度。TSUJI Y等[23]报道25例胃SMT,经Giovannini弹性评分,提示GIST比其他类型的胃SMT更硬,EUS-EG诊断GIST的敏感性为100%,特异性为84%。EUS-EG作为一种无创性且对良恶性SMT有鉴别意义的检查,仍需要多样本临床数据来证明其价值。

2 GIST内镜活检技术

原发局限的GIST可在内镜下完整切除,并且不影响脏器功能时无需活检。中国消化道黏膜下肿瘤内镜诊治专家共识[24]及CACA指南[25]指出,术前活检的适应证包括: 拟行术前新辅助治疗的原发局限期可疑GIST; 怀疑恶性病变或常规内镜结合EUS可疑GIST; 疑似复发或转移的GIST,为药物治疗前明确诊断。GIST是黏膜下肿瘤,表面被正常黏膜覆盖,因此内镜活检常难以得到明确的病理诊断,且有致使肿瘤破裂出血的风险,仅在GIST累及胃肠黏膜形成溃疡时使用。以往采用的空芯针穿刺活检(CNB)技术,存在肿瘤破裂腹腔种植风险,常用于转移病灶的诊断[26]。

2.1 超声内镜细针穿刺活检(EUS-FNA)

GIST诊断及性质确定的金标准仍为组织病理学检查。EUS-FNA使用细针在胃肠腔内穿刺获得病理组织,与CNB相比,可以有效避免肿瘤向腹腔内种植转移风险,目前已被《中国胃肠间质瘤内镜下诊治专家共识意见》[27]推荐作为GIST首选的活检方式。EUS-FNA通过提供细胞学材料行常规病理、免疫组织化学和分子检测来明确诊断和分子分型,提高胃肠道间质瘤诊断率,其诊断GIST的敏感度、特异度和准确度分别为75%、100%和96%,且无严重并发症发生[28]。随着瘤体直径增大, EUS-FNA对GIST的诊断率有显著提高,直径1.0～<2.0 cm、2.0～4.0 cm及>4.0 cm肿瘤的诊断率分别为71.0%、86.0%及100%[29]。GIST可在内镜下完整切除并且不影响脏器功能时无需活检。

2.2 黏膜切开辅助活检(MIAB)

GIST通常覆盖正常的黏膜组织,内镜活检通常无法获取病理组织, MIAB切开GIST的黏膜以暴露其表面,或通过黏膜下隧道对肿瘤进行直接活检取样[30]。MINODA Y等[31]进行了2项研究,一项前瞻性研究纳入25例接受MIAB和22例EUS-FNA/B的SMT患者,在术前接受MIAB的患者胃液中未观察到肿瘤细胞,但获取样本后, 64%的患者胃液中观察到了肿瘤细胞(P<0.001), 其中有70%(7/10)为GIST, 而EUS-FNA/B在术前术后的胃液中均未观察到肿瘤细胞,另一项回顾性研究纳入107例手术治疗的GIST患者,其中术前接受MIAB 39例, EUS-FNA/B 68例,术后随访5年, MIAB组未见肿瘤种植转移、复发,且和EUS-FNA/B组比较, 2组患者的5年无病生存率无显著差异(100.0% 与 97.1%)。结果表明尽管MIAB在破坏GIST的假包膜后释放了一些肿瘤细胞, MIAB仍是安全的、对术后预后影响小的活检方式。另一项荟萃分析[32]纳入7项回顾性研究,共报告159名SMT患者, MIAB总体诊断率为89%(95%CI: 82.65～93.51), 临床显著出血率为5.03%(95%CI: 0.36～12.86), 未观察到穿孔,说明MIAB是一种安全有效的SMT诊断技术。

3 GIST的内镜下治疗

GIST具有恶性潜能,其最佳治疗策略是早期诊断和早期切除。人们对于内镜治疗小GIST的方案目前存在争议。NCCN指南推荐对超声内镜下无高危恶变风险的小GIST行积极的随访,无需早期干预[33]。而日本和欧洲的专家则建议组织病学确诊GIST, 均应行切除治疗,不论瘤体直径大小[34-35]。《小胃肠间质瘤诊疗中国专家共识》[36]指出,对于胃来源的小GIST可酌情开展内镜下治疗,其余部位内镜下治疗循证医学证据较少,不做常规推荐。

3.1 内镜黏膜下剥离术(ESD)

ESD主要适用于向腔内生长的的GIST。JIAO R N等[37]一项回顾性分析纳入接受ESD治疗并经病理证实为GIST的75例患者, 74例患者病灶实现完整切除,完整切除率为98.7%, 住院期间未观察到术后出血、穿孔等严重并发症,随访6～45个月,未发现复发或转移。HE G Q等[19]一项纳入224例上消化道SMT的回顾性研究显示, 208例(92.9%)患者成功接受了ESD整块切除,有14例患者(6.25%)术中发生穿孔,仅1例行紧急外科手术,其余13例患者接受内镜治疗成功,说明ESD是一种安全、有效的治疗上消化道SMT的方法。

3.2 内镜黏膜下挖除术(ESE)

ESE是ESD技术在应用上的拓展和进步,可挖除更深层的固有肌层来源肿瘤,适用于肿瘤突向腔内的GIST, 直径<2 cm起源较深GIST也可行ESE,适用范围较ESD更大。WANG S S等[38]回顾性研究纳入30例ESE后经病理诊断为GIST的患者, ESE成功率和完整切除率均为100%, 随访1年内窥镜检查未见复发和转移。ZHANG Y等[39]应用ESE治疗212例胃固有肌层肿瘤患者, 204例患者实现完整切除,完整切除率为96.2%。ESE穿孔发生率为0%～20%[38, 40], 大部分穿孔能在内镜下处理,术者常采用金属夹或金属夹结合尼龙绳等有效闭合方式对创面进行严密闭合以降低穿孔发生率[41]。

3.3 内镜下全层切除术(EFTR)

EFTR主要适用于向浆膜外生长的固有肌层源性GIST。当ESD术中发现瘤体与浆膜层紧密粘连时,也可行EFTR。姚健等[42]回顾性比较EFTR(n=25)及腹腔镜手术(n=22)治疗GIST患者的安全性,研究发现2组患者在白细胞计数、术后3 d平均体温及术后消化道通气时间方面无显著差异,但EFTR组住院时间显著短于腹腔镜组。一项纳入12项回顾性研究、1 292例患者的荟萃分析[43]显示, EFTR具有与腹腔镜楔形切除术相当的并发症、住院天数、复发率以及5年无病生存率。ZHAO Y等[44]的一项回顾性分析纳入216例经手术切除的胃部直径≤5 cm的GIST, 比较EFTR组(n=85)、腹腔镜组(n=64)及开放手术组(n=67)手术疗效,结果显示EFTR组完整切除率(95.3%)低于腹腔镜组(100%)和开放手术组(100%), 但在术后并发症发生率、术后恢复时间、住院时间及费用方面均低于其他2组。EFTR的完整切除率不及外科手术治疗,但其较于外科手术治疗具有安全、有效、创伤小、并发症少及费用低等特点,仍是一种可行的治疗方式。EFTR治疗的关键点在于病变部位全层切除及切除后创面封闭。朱俊宇等[45]回顾性分析了一种新颖的内镜缝合设备(OverStitchTM)修补EFTR后消化道缺损的临床疗效,共纳入5例患者(4例病灶位于胃部, 1例病灶位于十二指肠降部),所有患者均顺利完全切除病灶、修补缺损。EFTR常见并发症包括出血、气腹及腹腔感染等,大多数患者经过保守治疗或内镜下治疗可好转恢复。随着小GIST发病率的增加, EFTR和透明帽辅助EFTR(EFTR-C)已被推荐为2种有效的切除方法。YANG J P等[46]的一项回顾性研究纳入113例直径≤1.5 cm的胃GIST患者,其中EFTR组67例,EFTR-C组46例,结果显示EFTR-C组的切除时间短于EFTR组,EFTR组与EFTR-C组的R0切除率分别为94.0%和97.8%, EFTR-C组在围术期治疗结果、术后并发症和术后恢复方面优于EFTR组, 2组均未复发。

3.4 经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术(STER)

STER在胃肠道黏膜肌层与固有肌层之间建立一条“人工隧道”,不切除肿瘤表面黏膜,仅从隧道内切除固有肌层来源的肿瘤,主要适用于食管、贲门及胃大弯等容易建立隧道部位的GIST。一项荟萃分析[47]纳入9项研究,共301例胃SMT患者,共计305个病灶, R0切除率为97.9%(95%CI: 93.6～99.3), 气体相关并发症、黏膜撕裂、迟发性出血和炎症相关并发症的发生率分别为8.7%、4.2%、2.1%及8.6%。STER是一种安全有效的胃SMT切除术,并发症少,遇到并发症可采取保守治疗。

3.5 腹腔镜和内镜联合术(LECS)

LECS包括腹腔镜辅助内镜下切除术和内镜辅助腹腔镜下切除术。对于肿瘤体积较大、起源层次较深或内镜操作困难部位的GIST, 宜选择腹腔镜辅助内镜治疗,在内镜治疗过程中出现大出血、穿孔等情况,腹腔镜能够及时对创面进行缝补处理。对于腹腔镜治疗GIST, 在内镜辅助下腹腔镜可精确定位瘤体,减小手术范围。与单纯内镜下治疗相比, LECS具有定位准确、病灶完整切除率高、微创、止血方便等优点。喻军等[48]的一项回顾性研究纳入130例起源于固有肌层胃GIST患者,分为腹腔镜联合胃镜手术(87例)和开腹手术组(43例),2组患者在肿瘤直径、核分裂数、恶性潜能分级、术后并发症发生率方面无显著差异(P>0.05), 腹腔镜联合胃镜手术组患者在手术切口长度、术中出血量及术后肛门排气时间方面优于开腹组(P<0.05)。研究表明腹腔镜联合胃镜手术具有创面小、并发症少、胃肠功能恢复快等特点,是一种安全可行的治疗方式。

4 小 结

GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,具有恶性潜能,随着肿瘤直径增加,其危险度不断上升,因此早期诊断治疗对于改善GIST患者预后极为重要。随着内镜技术的不断发展,内镜检查、活检及手术技术在GIST诊疗方面起着重要作用。由于内镜手术与外科手术在完整切除率方面无显著差异,且具有创伤小、并发症少等优点,目前已经被广大患者接受并得到广泛应用。但内镜下治疗也有一定的局限性,如发生在小肠的GIST, 内镜往往无法触及,多需外科手术治疗,一些发生出血、梗阻的GIST也非内镜治疗的首选,内镜切除的3 cm以上的GIST标本如何完整取出也是每位内镜医生所面临的挑战。相信随着内镜技术的不断进步、内镜器械的不断改善,内镜治疗一定会朝着更安全、更精细化、微创化的方向发展。