根治性膀胱切除术后原位膀胱替代术研究进展

金晓东 江南

膀胱癌是我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤，新发病率和死亡率均居泌尿系肿瘤的首位[1]。根治性膀胱切除术（radical cystectomy，RC）是肌层浸润性膀胱癌的首选治疗方案[2]。但RC 术后需要尿流改道，目前常用的尿流改道方式有回肠膀胱术、输尿管皮肤造瘘术、原位膀胱替代术（orthotopic bladder substitution，OBS）等，其中OBS 是尿流改道的里程碑术式[3]。OBS 是在与生理膀胱相同的位置重建储尿囊，并与尿道吻合，临床上也称为“新膀胱”。OBS 最早可追溯至1913 年，Lamoine[4]在1 例男性患者RC 术后使用部分直肠组织进行膀胱替代。Camey[5]于1979 年首次报道了使用小肠重建膀胱的方法。近年来，结肠“新膀胱”、回盲肠“新膀胱”、胃“新膀胱”、回肠“新膀胱”等均有临床应用和相关文献报道，但目前临床上仍以去管化的末端回肠段作为储尿囊最为常用[6]。本文从OBS 的术前评估、技术发展及特点、患者预后等方面展开，围绕RC 术后OBS 研究进展作一述评。

1 OBS的术前评估

OBS 术后可能出现肾功能减退，其发生率在随访1、5、10 年分别为31%、57%和74%；多数OBS 患者在长期随访时发现血清肌酐水平升高[7]。笔者前期回顾性分析了术后生存时间≥10 年的患者，根据肾脏疾病饮食调整公式计算得GFR，结果发现12%的患者在OBS术后出现肾功能减退（体外造口转流患者约占23%）[8]。因此，肾功能失代偿（血清肌酐水平＞150～200 mmol/L）是目前临床OBS 的手术禁忌证。肾功能受损的最常见原因是输尿管-回肠吻合口狭窄[9]。4.5%的患者在OBS 术后会出现不同程度的代谢紊乱，可能与替代膀胱所用肠段类型有关，例如回肠、结肠可产生高氯性代谢性酸中毒；空肠较少使用，可能产生低氯血症、高血钾代谢性酸中毒[10]。多数患者不需要特殊处理，但酸中毒也可能导致肝脏代谢改变、骨软化症、骨质疏松症和泌尿系结石等并发症，严重影响其生存质量。此外，患者本身急、慢性肠炎引起的肠道功能障碍也属于OBS 的手术禁忌证；而存在接受过大剂量放疗、不能完整切除肿瘤、复杂性尿道狭窄和重度尿道括约肌失禁等情况的患者，亦不宜采用OBS 治疗[11]。

对于盆腔淋巴结转移阳性患者能否采用OBS 治疗存在一定的争议。对于肌层浸润性膀胱癌患者，目前实施RC 的同时常行盆腔淋巴结清扫术。研究证实淋巴结转移患者OBS 术后的5 年生存率为46%，长期生存率为35%，肿瘤局部复发率为11%[12]。尽管术后肿瘤存在局部复发，且复发后的总体生存率较低，但多数接受OBS 治疗的患者仍能基本维持膀胱功能。研究证实，对于盆腔淋巴结转移或本身耐受较差的患者，回肠段OBS 仍是安全、有效的尿流改道方法，OBS与体外造口转流在肿瘤生存率方面无明显差异[13]。OBS 患者前列腺部尿道若有膀胱癌侵犯，则尿道残端癌发生率（12%～18%）明显升高，同时原位癌也会增加尿道残端癌发生的风险。但也有学者建议，术中如果尿道远端切缘病理检查提示阴性，仍可考虑行OBS；此外，膀胱全切术的同时行全尿道切除术，似乎并不能有效改善RC 患者的生存结局[14]。决定是否行OBS 的因素还包括患者年龄、依从性、情绪处理能力以及后续定期随访的可能性等[15]。

2 OBS 的技术发展及特点

2.1 储尿囊的肠段选择及构建方法 OBS 的目的是人工构建一个尽可能与膀胱生理相似的储尿囊，具备足够容量和高顺应性，能在较低压力下持续储存尿液，以避免肾功能损伤；同时这个储尿囊能够实现类似生理的自然排尿[16]。构建储尿囊的肠段包括盲肠、结肠和乙状结肠等，目前临床上最常用的替代肠段为末端回肠。相比于结肠或盲肠，末端回肠的血供更好，顺应性更强，收缩力也更小。回肠“新膀胱”可以获得与结肠“新膀胱”相同的容量，但储存压力较低，且随着时间延长，小肠黏膜萎缩，对尿液中成分的重吸收亦减少[17]。选定末端回肠后，需要去管化并重新构建成球囊状储袋，以最大限度地减少肠道重吸收表面积，获得最大的储尿容积。去管化能进一步降低储尿囊的压力，减少膀胱输尿管反流以及肠壁自发性收缩导致的漏尿风险[18]。然而，这也会增加术后间歇性自我导尿的风险。常见回肠“新膀胱”的技术包括CameyⅠ型U 形囊和Ⅱ型Z 形囊、Kock 囊、Studer 囊、Hautmann W 形囊、Vescica ileale Padovana 圆形囊、Orthotopic Kock（或半Kock）囊和T 型囊等[16]。当重建的膀胱出口与尿道残端吻合时，应避免形成漏斗状，导致吻合口的扭曲而发生机械梗阻等风险[19]。固定储尿囊时可将缝线固定在迪氏筋膜和耻骨前韧带上，从而降低尿道膜部和储尿囊吻合处的张力。当输尿管与储尿囊吻合时，一般插入单J 输尿管导管并将其引出体外，以引流尿液并保护储尿囊，防止术后漏尿[20]。

低压回肠OBS 术后是否需要构建抗反流体系一直存在争议。目前广泛认为上尿路感染的风险低，且原位“新膀胱”由于缺乏收缩而提供了相对低压环境，故无需人工构建抗反流体系[21]。此外，在OBS 术中采用抗反流的输尿管-肠吻合方式，反而可能增加吻合口狭窄的风险。一项长期随访的对照研究显示，回肠OBS 术后应用抗反流乳头瓣以预防反流的患者在尿路感染、尿失禁、血清肌酐水平、性功能等方面与未行抗反流患者均无明显差异，但抗反流组患者的吻合口狭窄、上尿路恶化的发生率均较高[22]。笔者所在团队开展过改良螺旋构型（W 型）回肠“新膀胱”等新术式，在术中采用Split-Cuff 乳头原位插入式输尿管-储尿囊吻合，发现该吻合方式能在保证肠管高利用率的基础上，同时减少对消化道干扰，并起到抗反流作用，且不增加吻合口狭窄发生率[23]。长期随访研究表明，患者靠储尿囊低压维持可长期保护上尿路功能，不需要额外的抗反流皮瓣植入[24-25]，从而保证OBS 尽可能简化且能更好地保护肾功能。

2.2 腹腔镜和机器人辅助OBS 技术 目前各项微创手术在泌尿系统肿瘤治疗中得到广泛运用，其中腹腔镜下RC/尿流改道术日渐成熟。OBS 术中遵循开放手术流程，包括盆腔淋巴结清扫、膀胱全切术、建立储尿囊以及输尿管与储尿囊吻合等步骤，手术时间较长、难度大且技术要求高[26]。随着机器人辅助手术的发展，OBS 技术也在不断完善，但其基本原理仍然相同。机器人早期主要用于膀胱全切术，术中仍需体外行“新膀胱”和输尿管吻合，这称为机器人辅助RC 联合体外尿流改道（extracorporeal urinary diversion，ECUD）[27]。与膀胱肿瘤的传统开放性手术相比，ECUD的肿瘤学长期随访结果似乎相当[28]。大多数开展ECUD 的外科医生都提倡术中机器人辅助腹腔镜与开放手术相结合，即使用机器人进行膀胱切除术和淋巴结清扫术，再使用开放手术构建体外造口转流或“新膀胱”[29]。近年机器人辅助RC 联合体内尿流改道（intracorporeal urinary diversion，ICUD）术式得到快速发展，术中使用Karolinska 改良型Studer“新膀胱”、金字塔形储尿囊、Y 形储尿囊等。ICUD 作为ECUD 的可行替代方案开展，但关于其在术后恢复方面的优势尚未完全明确，有文献报道ICUD 的学习曲线较长，且可能增加一些并发症的发生风险[30]。Hosseini 等[31]研究发现，2003 至2015 年接受ICUD 治疗的患者术后6 个月输尿管肠吻合口狭窄发生率为5.33%。目前正在进行的临床试验主要比较ICUD 与传统开放式膀胱切除术的效果，已有研究表明ICUD 在肿瘤学和功能学方面效果令人满意，但仍需开展长期随访评估研究来进一步验证[32-34]。

2.3 膀胱组织工程 近年来组织工程学的发展带动了“新膀胱”技术的进步。膀胱的正常功能包括尿液储存能力和排尿功能，而这种组织工程模型要求使用的生物材料可承受频繁机械性动态压力变化，且除了适应机械参数的困难外，还需要使其适用于人类尺寸。其中膀胱无细胞基质是根据既定方案进行的去细胞化流程后获得的一种膀胱组织工程衍生物，能保留部分天然细胞外基质结构，富含纤连蛋白、弹性蛋白以及大量复杂胶原蛋白网络，具有一定的应用前景[35]。此外，它能模仿膀胱内细胞生长的自然环境，提供黏附物质及细胞结合位点，且与人体原生环境的相容性较高[36]。另一种较有前景的构建材料为丙烯酸酯的复合水凝胶。Sivaraman 等[37]研究表明种植膀胱平滑肌细胞后形成构建体，然后植入复合水凝胶系统中能进一步模拟膀胱壁的机械性能。其他合成生物材料还包括石墨烯、石墨烯基的纳米材料等，由于其二维特殊的物理结构，主要适用于替代重建器官的神经支配，有望应用于替代膀胱的神经调控，参与OBS 患者术后排尿功能的恢复[38]。考虑到膀胱重建存在尿路感染等问题，石墨烯的抗菌能力可能发挥作用[39]。然而，上述生物材料研究均存在替代膀胱血管化不足、功能欠佳乃至医学伦理等诸多问题，在缺乏更多实验和生产标准的情况下，目前难以得到广泛验证并推广至临床。

3 OBS 的预后

OBS 术后需要长期随访，重点观察“新膀胱”能否长期维持功能，以及患者的生活质量。最近一项调查显示，在接受RC 和尿流改道的患者中，仅47%进行原位膀胱的重建[40]。根据美国国家癌症数据库最新报道，RC 术后原位膀胱尿流改道的开展率呈下降趋势，可能是由于患者担心“新膀胱”排尿功能不良等并发症风险[41]。目前RC 仍是治疗肌层浸润性或高分化膀胱癌的标准方案，其中对于拟行OBS 的患者，告知术后常见并发症及术后规范护理对于维持患者“新膀胱”长期功能至关重要。

3.1 术后并发症 文献报道“新膀胱”术后患者排尿功能差异较大，术后1 年内完全性尿失禁发生率为22%～63%[17]，可能与“新膀胱”重建中应用不同术式以及尿失禁的标准化定义不统一有关，术中保留尿道长度及相关神经的完整性可能对术后尿控起关键性作用。早期尿失禁发生率较高，可能是因为患者需要适应“新膀胱”的功能。然而，多数患者通过积极的排尿功能锻炼，包括定时排尿、Valsalva 动作和腹压排尿等，可以逐渐改善尿控能力，缓解尿失禁，从而建立稳定的排尿模式。

其他术后短期并发症包括尿路感染、腹腔内脓肿、肾积水、胃肠道梗阻、创口感染、输尿管狭窄、“新膀胱”漏和自发性“新膀胱”破裂等[42-43]。术后通常需要留置导尿管，冲洗和清除“新膀胱”中的黏液和血凝块，这对防止感染和“新膀胱”减压非常重要。目前关于导尿管放置时间尚未达成共识，一般认为输尿管导管在术后5～8 d 内拔除，而膀胱造影和拔除耻骨上导管在术后8～10 d 进行，导尿管在10～12 d 后拔除[44]。拔除导尿管后，患者需要接受排尿训练并进行一段时间的膀胱康复训练，逐渐增加“新膀胱”容量。由于肠道菌群的存在，排除“新膀胱”排空不完全、黏液分泌过多和上尿路梗阻等因素，即使无尿路感染症状也需要在治疗早期使用广谱抗生素，并进一步根据尿培养结果调整抗生素[45]。术后漏尿一般发生于输尿管肠吻合口或尿道“新膀胱”吻合口处，主要临床表现为腹腔引流增加、血清肌酐升高，甚至可能出现腹膜炎、肠梗阻等，而通过留置导尿管和经皮引流可有效处理漏尿[46]。输尿管梗阻可能因为输尿管-肠吻合口水肿或瘢痕形成导致，临床上可表现为腹痛、急性肾盂肾炎或无症状的肾功能改变，一旦发现梗阻需立即行肾穿刺引流术，随后仔细评估“新膀胱”输尿管吻合口是否存在狭窄。

由于肠黏膜具有吸收功能，约一半的患者术后1个月可能发生代谢性酸中毒[47]。随着时间的推移，慢性代谢性酸中毒可能导致钙磷循环处理效率降低，进而导致骨软化症和骨质疏松症等，而尿钙水平升高又可能使OBS 术后尿路结石、尿路感染的发生风险增加。研究表明，术后充分补充碳酸氢盐对于纠正酸中毒至关重要，约33%的患者可能需要长期补充碳酸氢盐[43]。此外，代谢性酸中毒可能与末端回肠吸收的维生素B12、叶酸有关，回肠“新膀胱”患者术后5 d 发生麻痹性肠梗阻的风险更高，末端回肠替代膀胱会干扰胆汁酸的重吸收，导致脂肪吸收不良，从而诱发腹泻、脱水，因此术前需仔细评估患者肠道功能[48]。

3.2 肿瘤学结果 膀胱癌术后早期复发的相关因素包括淋巴结转移、病理晚期和手术切缘阳性。若肿瘤复发，可采取尿道切除术和（或）进一步重建原位膀胱治疗。OBS 术后尿道肿瘤复发风险总体低于体外尿流改道。Fahmy 等[49]研究发现，OBS 术后尿道癌复发率为2.2%，而体外造口转流的患者发生率为5.5%。根据欧洲泌尿外科协会科学工作组的一项多中心研究报道，RC 术后患者肿瘤复发与肿瘤生物学特性有关，与手术方式无关[50]，这为OBS 的常规开展提供了更确切的依据。另一个需要考虑的情况是RC 时发现偶发性前列腺癌（incidental prostatic cancer，iPCa），欧洲泌尿外科协会指南推荐在OBS 术前评估前列腺尿道是否受累[50]。Fahmy 等[51]报道iPCa 与患者高龄、膀胱癌淋巴血管浸润和5 年总生存时间较短等有关。笔者前期研究发现，在根治性膀胱前列腺切除术患者中，iPCa 发生率仅14%，且iPCa 不影响其总体预后[52]。目前关于OBS 术前是否需要评估iPCa 尚存争议。因此，今后仍需开展大量多中心和长期随访的临床研究，以全面评估iPCa 的诊断对OBS 患者总生存时间和“新膀胱”功能维持的影响[53]。

3.3 长期随访 研究表明，OBS 术后患者生活质量评分总体良好，且不同类型的膀胱替代方式之间差异不大[54]。体外造口转流患者对身体形象的满意度普遍偏低，而OBS 患者的适应性、自信心和康复效果相对较好，生活方式更积极，能更早地恢复正常活动[55]。

4 小结

术前充分评估并选择合适的RC 患者行OBS，同时给予术后长期随访是保证术后良好生活质量的必要条件。近年来腹腔镜和机器人辅助OBS 技术取得较大进步，与传统技术相比，具有患者术后恢复快、出血少等优点。组织工程研究和人工膀胱替代的发展前景广阔，但目前仍处于试验阶段，有待进一步研究和探索。