多发性大动脉炎的临床诊断及治疗进展

王 刚，管 圣，唐加热克，李阳阳

新疆维吾尔自治区人民医院血管外科，新疆 乌鲁木齐 830000

多发性大动脉炎（Takayasu arteritis，TA）是一种可累及大动脉的慢性非特异性炎症，可发生在主动脉生长的任何部位，并可累及大动脉的主要分支，尤以左侧锁骨下动脉多见。TA最早由Mikito Takayasu提出，其于1908年首次详细报道了1例21岁因眼部疾病导致失明的女性患者，随后将其命名为Takayasu病。1990年美国风湿病学会发布了TA疾病的分类标准，从此TA的名称在世界范围内被接受[1-2]。根据发病位置的不同，将其分为头臂型、胸腹主动脉型、肾动脉型、肺动脉型、混合型以及冠状动脉型；根据累及不同部位后的不同临床表现，将其称为高安病、无脉症、主动脉弓综合征、青年女性动脉炎、青年特发性大动脉炎、缩窄性动脉炎等。中国的TA发病率不高，可能是因为部分患者在无明显动脉狭窄和/或闭塞的临床症状时未及时就诊而被误诊，甚至漏诊。TA虽然全球均有报道，但有明显的区域性，如东亚、南亚、拉丁美洲等发病率较高[3-4]。TA青少年发病较多，尤其是青年女性多见，由于TA起病隐匿，轻者可无明显症状，重者可危及生命，临床症状不典型患者确诊时已伴有较严重的动脉炎症反应及管腔狭窄和/或闭塞引起的症状。因此，早筛查、早诊断、早治疗对患者病情缓解以及预后有积极意义。本文将对TA的临床表现、诊断和治疗进展进行详细综述。

1 病因

目前TA的病因尚未完全明确，但多数学者认为自身免疫因素是导致TA的主要病因，如免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgM、C反应蛋白等升高，类风湿因子阳性等。此外，可能还与遗传因素有关，目前多项研究已证实人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-B*52基因是唯一与TA具有相关性的等位基因[1,5]。TA可能还与育龄期女性体内雌激素含量较高等密切相关。

2 病理

TA病变的早期或活动期以单核细胞、淋巴细胞等炎性细胞及浆细胞浸润动脉全层后呈现的肉芽肿性炎症为主[1,6]，此时临床症状较轻，常被误诊或漏诊。晚期动脉外膜与周围组织粘连，纤维组织及内膜增生导致管壁增厚、僵硬，管腔狭窄，中膜弹性纤维断裂，平滑肌细胞坏死致局部的动脉扩张或动脉瘤形成。

3 临床表现

3.1 全身症状

TA可分为两个阶段：第一个阶段为非典型症状的初始急性期，包括发热、全身不适和体重减轻等，起病多缓慢、隐匿，轻者可无症状，但重者可危及生命。第二个阶段为病变活动期，此期主要引起动脉闭塞和缺血（无脉和杂音）、跛行和高血压等，可伴全身不适、发热、肌肉酸痛、易疲劳、食欲缺乏、体重下降、多汗、月经不调等症状，3%～28%的患者皮肤可能受累，较为常见的病变是结节性红斑、坏疽性脓皮病、硬结性红斑和溃疡性病变，约2.6%的TA患者在疾病的晚期可发生炎症性肠病[5]。此外，还可能会发生肺血栓形成、脑梗死、视力退化或失明、听力问题、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、主动脉瓣反流甚至猝死[6]。

3.2 局部症状

因炎症累及不同部位，TA 的临床表现各异，具体如下。（1）头臂型：TA 多累及主动脉弓及无名动脉、颈总动脉和锁骨下动脉等3条大分支，其中以左锁骨下动脉最为常见。累及无名动脉或左侧颈总动脉时，可表现为眼及脑缺血症状，如视物模糊、眩晕、黑蒙、耳鸣、头晕，少数患者还会出现短暂但较重的眼部不良表现，如白内障、视力下降，甚至失明，如果出现这种情况，辅助检查通常会发现颈动脉或椎动脉已有狭窄和/或闭塞。左侧锁骨下动脉发生狭窄和/或闭塞时表现为双上肢酸麻、乏力、手指末端冰凉、动脉搏动减弱或消失，使血压不对称或测不出等，但因上肢有丰富的侧支循环，所以即使病情进入狭窄或闭塞的晚期阶段，也不会引起较为严重的组织缺血坏死。（2）胸腹主动脉型：女性TA 更容易累及膈上血管，而男性则更容易累及腹部血管[5]，主要表现为上肢高血压，下肢供血不足，进而出现下肢间歇性跛行、行走后下肢酸痛无力等症状，严重者可影响脊髓的供血动脉，出现大小便失禁等。（3）肾动脉型：TA可累及单侧或双侧的肾动脉，超过2/3的TA患者患有高血压，一般患者以高血压为首要就诊原因。TA患者血压升高多由于肾脏缺血，引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，继而引起肾性高血压。此类患者年龄较小，一旦出现高血压，多为重度高血压，重度高血压定义为上肢收缩压≥200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥110 mmHg，下肢收缩压≥230 mmHg和/或舒张压≥110 mmHg[7]，故一般的降压药物作用不明显，临床中在确保无肾功能不全的情况下酌情使用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB），排除支气管哮喘、心动过缓、房室传导阻滞等禁忌证后使用β受体拮抗剂，如普萘洛尔。（4）肺动脉型：与其他类型相比，肺动脉型TA起病缓慢，病程较长，故在临床中相对少见，病变可累及肺动脉主干，也可累及肺段的分支动脉，常引起心悸、气短、胸闷，严重者可有咯血、呼吸困难等肺动脉高压表现。（5）混合型：TA多包括2种或2种以上类型，肾动脉同时累及者居多，故患者多有明显的高血压，肺动脉型与头臂型是中国TA患者最为常见的类型[8]。（6）冠状动脉型：TA累及冠脉病变可分为3型，其中，Ⅰ型最为多见，即冠脉口及冠脉近端的狭窄或闭塞病变，故行冠脉手术时，手术时间一般建议在TA稳定6个月后再行血运重建治疗[9]。

4 诊断

4.1 TA 诊断标准

1990年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）修订了关于TA的诊断标准：（1）发病年龄≤40年；（2）肢体跛行；（3）双侧肱动脉搏动减弱；（4）双上肢之间的血压差＞10 mmHg；（5）锁骨下动脉或主动脉有杂音；（6）动脉造影异常[10-11]，确诊需符合上述6项中的3项或3项以上。中国常用的诊断标准参考《大动脉炎相关高血压诊治多学科专家共识》[12]：（1）40岁以下不明原因的高血压；（2）脉搏不对称或无脉；（3）血管杂音；（4）伴原因不明的发热、颈痛、胸腹痛、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）或C反应蛋白水平升高；（5）不明原因肾萎缩，或两侧肾脏不对称；（6）难治性或高血压急症。

4.2 TA 活动期的诊断标准

TA活动期评估方法常采用1970—1990年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）制定的标准：（1）指2种或2种以上指标加重或有新发指标；（2）仅存在全身症状（如发烧、肌肉骨骼疼痛等），未发现其他症状；（3）ESR 升高（＞20 mm/h）；（4）血管缺血或炎症的特征，如跛行、脉搏减弱或消失、杂音、血管疼痛、上肢或下肢血压不对称；（5）通过影像学检查诊断出的先前未受影响的血管出现新的血管病变[11]。此标准一直沿用至今，欧洲风湿病学会（European League Against Rheumatism，EULAR）建议[13-14]，除了NIH的5项标准外，还补充了严重腹痛、中风、癫痫发作（非高血压）、晕厥、眩晕、肢体轻瘫、心肌梗死、心绞痛以及急性视觉症状（如黑蒙或复视等）。

4.3 辅助检查

4.3.1 血清学检查

目前对TA活动期的评估主要基于临床表现评分量表和非特异性炎症生物标志物，最常用的血清学指标为ESR，其次是C反应蛋白，此外还有白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，对评估TA活动期和转归均具有一定价值[15-17]，但部分患者在疾病早期（活动期）时ESR值也可能正常，所以正常的ESR值有时会导致误诊[18]，因此，全面的临床检查并结合血管造影特征才是诊断TA的标准[15]，单凭临床表现、血清学或影像学检查诊断本症的准确性欠佳。

4.3.2 影像学检查

TA诊断的金标准为动脉壁活检，早期诊断至关重要，影像学检查不但无创，而且在早期诊断中具有较高的诊断价值，已成为确诊TA的一线诊断方式。根据影像学表现可将TA分为3种类型：Ⅰ型，累及腹主动脉和/或肾动脉；Ⅱ型，累及升主动脉、主动脉弓及其分支、胸主动脉；Ⅲ型，同时累及Ⅰ型和Ⅱ型[12]。1994年在东京举行的国际TA会议根据病变的分布建立了血管造影分类：Ⅰ型（主动脉弓分支，典型无脉疾病相关）、Ⅱa型（升主动脉、主动脉弓及其分支）、Ⅱb 型（升主动脉、主动脉弓及其分支、胸降主动脉），Ⅲ型（胸降主动脉、腹主动脉和/或肾动脉）、Ⅳ型（腹主动脉和/或肾动脉）和Ⅴ型（Ⅱb型和Ⅳ型的组合），其中最常见的血管造影类型是Ⅳ型[11]。

血管超声检查对测定病变动脉近远端的血流速度、波形以及管腔的狭窄和/或闭塞程度具有一定的诊断价值，尤其是对颈动脉的检查准确性较高，并且检查无创，可重复进行，因此在临床工作中备受青睐。

计算机断层扫描血管成像（computer tomography angiography，CTA）和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）是继血管超声之后的又一项无创检查，其可以在血管狭窄、闭塞、扩张甚至动脉瘤形成之前清晰观察到血管周围水肿和管壁的钙化情况，也可在多数血管的活动性炎症阶段提供动脉壁解剖信息（如厚度、水肿和造影剂增强），故其是当今诊断和监测TA患者疾病活动性最广泛使用的方法[11]。对疑似TA的患者，因MRA无需使患者暴露在辐射中，故建议将MRA作为首选诊断方式，同时也是最合适随访的影像学检查手段[19]，但使用糖皮质激素治疗过的患者再行MRA时，敏感性会显著降低[20]。

18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography，18F-FDGPET）对疑似血管炎可提供全面的诊断价值，如显示动脉受累的特点和基本特征[21]，当炎症不明确，炎症标记物和自身抗体常是非特异性的，PET-CT可方便地诊断无血管体征或症状的患者[22]。但作为一种新型且有价值的诊断工具，在描述TA活动期方面的应用仍然受到其高成本、高血糖水平、高辐射、不能监测疾病活动性等的限制。

血管造影通常是血管疾病的检查金标准，同时也是治疗性手段，可了解病变的部位、程度、范围和侧支循环情况。由于TA具有多发性，若累及左锁骨下动脉，造影时应密切关注是否有窃血现象。血管造影虽属于金标准，但其具有过敏反应、血肿、医源性栓塞和动脉夹层等风险，而且不能观察发炎的动脉壁本身，故不将其视为常规检查。动脉造影常可见血管狭窄和/或闭塞，并有丰富的侧支循环形成，且诊断的灵敏度较高，同时可以进行腔内治疗[21]。

5 鉴别诊断

5.1 先天性疾病

（1）主动脉缩窄：胸腹主动脉型TA患者若伴有上肢高血压，而下肢低血压时，需考虑主动脉缩窄的可能，主动脉缩窄好发于男性，且缩窄多见于主动脉弓部。（2）马方综合征：由于先天性结缔组织发育不良，引起全身弹性纤维断裂的一种先天性疾病，侵犯血管后易形成扩张或动脉瘤样改变，动脉管壁较薄弱且易破裂是其主要特征[11]。

5.2 动脉硬化闭塞症

动脉硬化闭塞症多见于45岁以上的中老年人，病变血管多为大、中动脉，常因管腔狭窄甚至闭塞引起肢体远端呈缺血性改变，如肢体跛行、疼痛、麻木、皮肤苍白、冰凉、感觉异常甚至减退，但其多合并高血压、高血糖和高血脂，即当出现肢体动脉粥样硬化闭塞症状时，全身动脉于此前已发生粥样硬化，因为肢体动脉的粥样硬化性改变属于早期表现。动脉硬化闭塞症患者造影可见管腔内膜不平整，呈串珠样改变，而TA患者管腔狭窄多呈竹节状改变。

5.3 血栓闭塞性脉管炎

血栓闭塞性脉管炎患者也可发生肢体跛行，多发生于年轻且有吸烟史的男性，病变血管多为四肢的中、小动静脉，可伴有游走性浅静脉炎且疼痛较为剧烈，多为血管痉挛所致管腔狭窄，故在治疗时行腰2～4交感神经结切除可彻底解除血管痉挛，缓解病情。

6 治疗

TA的治疗旨在控制血管炎症及防止不可逆的器官损伤，包括非手术治疗和手术治疗，但总的原则是早期诊断、及时且积极地解除血管狭窄和/或闭塞，恢复远端肢体的血流，对治疗效果及预后非常重要。TA活动期原则上不进行手术治疗，一般于术前使用药物控制病情直至稳定，目前ESR和C反应蛋白仍是观察TA活动期的主要指标，若两者不在正常范围内，仍继续进行药物保守治疗，但单纯药物治疗仅局限于炎症控制和症状缓解，效果并不明显，多需病情缓解后行手术治疗，解除管腔狭窄或闭塞，改善组织缺血症状。

6.1 药物治疗

6.1.1 糖皮质激素（glucocorticoid，GC）

GC是治疗TA的一线药物，治疗目标是实现病情缓解，预防急性缺血性并发症和长期损伤。ESR和C反应蛋白是用药期间的监测指标，两者下降趋于正常后GC量可逐渐减低，但存在新的视力障碍等活动期表现的患者应立即给予大剂量GC冲击治疗[13]，可使60%～90%的TA患者症状得到缓解，而50%～80%的患者在停药期间再次复发[23-24]。

6.1.2 免疫抑制药物

免疫抑制是二线药物，如非生物制剂中的氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）、环磷酰胺（cyclophosphamide，CYP）。与GC比较，MTX可明显降低疾病的复发率，但不适用于伴肾脏或肝脏疾病等患者，限制了其在老年人群中的使用。指南[13]建议，当患者不符合EULAR治疗标准时，MTX可被视为与GC联合使用的辅助免疫抑制剂。目前尚无证据证明CYP诱导治疗效果优于MTX，且由于其性腺毒性和常见的长期不良反应，CYP在年轻女性中的使用受到限制，因此，EULAR建议女性患者尽量避免使用CYP。但严重患者，如肺、视网膜受累或其他治疗失败以及不能耐受GC和MTX的患者可以考虑使用[13,25]。若存在难治性疾病的情况下，还可使用生物制剂，包括肿瘤坏死因子抑制剂（tumor necrosis factor inhibitor，TNFi）、利妥昔单抗（rituximab，RTX）、阿巴他肽、托珠单抗（tocilizumab，TCZ）等，其中TCZ 在TA 治疗中显示出了良好的疗效，故也将GC与TCZ联合作为TA 一线辅助治疗[26-27]。在GC逐渐减量期间部分患者病情复发，但在联合使用TCZ治疗后复发率明显降低，故将此联合治疗方案视为TA患者诱导治疗无效时的替代方案，尤其是对于严重和/或难治性患者。因此，近年来，生物制剂（特别是TCZ）已成为治疗难治性TA的理想化合物[25,28]，其他如硫唑嘌呤、霉酚酸酯和来氟米特等由于其不良反应较多，临床中较少应用。

6.1.3 扩管、祛聚药物

右旋糖苷是最为常用的扩管、祛聚药物，因TA患者血压高，故阿司匹林和双嘧达莫等抗血小板的应用也有助于改善循环，维持管腔的长期通畅性。

6.1.4 降压药物

胸腹主动脉型和肾动脉型TA 患者多合并高血压，且通常为顽固性高血压，一般的降压药物治疗效果不明显，临床中多使用ACEI 和β 受体阻滞剂，但肾功能不全（肌酐＞265 mmol/L）、心功能不全、支气管哮喘、心动过缓、房室传导阻滞等患者慎用。

6.2 手术治疗

手术治疗是TA最为有效的治疗方法，除急诊外，手术干预被视为最后的治疗手段，通常TA经药物积极保守治疗病情缓解且炎症控制后才可行手术治疗。手术治疗的指征包括肾血管狭窄引起的高血压、肢体跛行导致日常生活不能自理、脑缺血、肠系膜缺血、主动脉反流、冠状动脉受累引起的心肌缺血和有破裂风险的动脉瘤[29-30]。

6.2.1 腔内治疗

腔内治疗包括经皮血管成形术、支架植入术，凭借其微创、安全、有效并可多次、反复进行等优势，现已被越来越多地应用于TA的治疗中，甚至部分学者将其视为首选治疗，特别是在、短段胸腹主动脉型TA年轻患者的治疗中，还可以作为开放手术的辅助治疗方式。而对于血管内介入治疗，首选无支架的一期血管成形术，支架置入可用于一期或二期血管成形术失败的患者[30]，因TA术后再狭窄率较高，故腔内治疗的远期疗效尚未明确。

6.2.2 开放手术治疗

手术治疗的原则是重建动脉，改善远端肢体的血液供应。因TA炎症累及动脉壁全层，外膜与周围组织粘连严重，且管壁病变部位较薄弱，直接手术渗血较多，游离困难，术后早晚期均易发生吻合口漏或假性动脉瘤形成。因此，内膜剥脱术、局部补片扩大管腔、切除病变血管等现已较少使用，多选择跨病变远、近端的正常动脉旁路术。TA首选的手术方法一般不游离病变部位，吻合口均在正常动脉组织，手术简化、安全效果较好，并可保留已建立的侧支循环，疗效满意。手术一般在药物控制病情稳定半年至一年后进行，主要监测指标仍是ESR、C反应蛋白，还有白细胞计数、体温等。与血管成形术相比，手术治疗的效果更佳[31]。

头臂型TA的治疗包括胸内途径转流术和胸外途径转流术2种。胸内途径转流较为常用的术式为升主动脉-颈总动脉或左锁骨下动脉旁路转流[31]，当弓上分支均被累及时，分支之间的转流已无济于事，故应行此术式为上肢和头部供血，如果风险可以控制在较低水平，其是I型TA患者理想的治疗选择[32]。胸外途径转流常用术式为锁骨下动脉-颈总动脉旁路转，适用于锁骨下或颈总动脉起始部位病变者；颈总动脉-颈总动脉旁路转流适用于无名动脉或左侧颈总动脉病变者；腋动脉-腋动脉旁路转流适用于高龄或高危的患者，可改善患肢缺血情况和椎动脉窃血。TA整个主动脉都可能发生动脉瘤，但小于2 cm且无进展性增大迹象的动脉瘤不需要干预[30]。手术解剖过程中应避免对周围组织的损伤，以及移植物中血栓冲刷到脑动脉引起卒中的风险。

胸腹主动脉型TA 的治疗包括胸主-腹主动脉旁路转流，适用于上肢高血压而下肢缺血的患者；升主动脉-腹主动脉旁路转流，适用于胸腹主动脉长段狭窄且无法行胸主-腹主动脉旁路转流术的患者；腋-股动脉或腋-双侧股动脉旁路转流，多适用于全身情况差且胸腹主动脉狭窄者，其症状多由下肢低血压或上肢继发性高血压以及心力衰竭引起。腋-股旁路手术后可增强血管床和逆行肾血流量，可实现有效的血压控制并改善心、肾功能，故认为腋-股动脉旁路术对合并难治性心力衰竭的TA患者有效[33]。主动脉根部病变继发升主动脉瘤（ascending aorticaneurysm，AAA）或病变累及瓣膜并引起中重度主动脉瓣关闭不全（aortic regurgitation，AR）患者，开放手术仍然属于首选的治疗方法[34]，一般首选术式为主动脉根部置换或者Bentall手术[35]。

肾动脉炎可常继发于大动脉炎，已成为TA患者预后不良和早期死亡的主要原因之一。肾动脉炎进展为大动脉炎性肾动脉狭窄（Takayasu arteritis renal artery stenosis，TARAS）后可能导致严重的并发症，包括恶性高血压、心脑血管疾病和缺血性肾病，尤其是肾动脉狭窄≥70%的难治性肾血管性高血压[36]，更应积极恢复肾动脉血运，经糖皮质激素和免疫抑制剂等联合治疗稳定患者病情后，可行肾动脉重建恢复肾动脉血运，部分患者经此联合治疗后可恢复肾功能。肾动脉型TA 手术方式首选经皮血管腔内成形术，开放手术长期生存率则更加明显[37]。

肺动脉型TA由于累及多部位的肺动脉，且远端也常有病变，故一般不行外科手术干预。

冠状动脉型TA偶尔会累及冠状动脉口导致心肌缺血。虽然冠状动脉开口血管成形术可治疗开口狭窄，但补片材料和长期效果尚存在争议。研究显示，使用股动脉（femoralartery，FA）作为冠状动脉开口血管成形术的补片材料，并用纵向切口扩大冠状动脉口，然后进行矩形FA补片增强，以延长狭窄的冠状动脉口，从而使冠状动脉口狭窄得到成功修复，也因此认为FA贴片的开口血管成形术是治疗TA冠状动脉开口狭窄的合理手术策略[38]。但冠状动脉型TA多发，炎症渗透动脉壁全层，故术后缝合多有困难，因此对于在冠状动脉旁路移植手术（coronary artery bypass grafting，CABG）后发生移植失败的患者，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）初始治疗后再狭窄虽然很常见，但仍然是一个较为理想的替代方案[39]。

7 小结与展望

TA是动脉管壁的炎症波及全层后引起的一种慢性肉芽肿性炎症，病因及病理生理过程均较为复杂。早期临床表现无特异性，活动期病变的评估也只是凭借ESR、C-反应蛋白及影像学检查。临床治疗主要是使用药物暂时控制炎症、稳定病情，从而延缓疾病进展，却不能彻底根治。待病稳定后通常可行手术治疗，而手术治疗也只是对症治疗，仅针对管腔已有明显狭窄和/或闭塞而引起缺血症状的患者。因此，TA手术治疗虽较有一定的效果，但仍属于局部对症治疗，并不能延缓其他部位的炎症进展，更无法根除TA。近年来，虽然血管旁路转流术及置换术的效果确切，但开放性大手术如脑卒中、神经损伤和大出血等风险不容忽视。TA腔内治疗虽然效果立竿见影，而远期效果却有待进一步验证，随着旋切、激光、药物涂层球囊等新技术的问世，远期再狭窄的难题终将会被攻克，腔内治疗也可作为TA患者新型、安全、有效的微创治疗方法。

综上所述，临床对TA患者的治疗应综合评估其病情，根据血清学指标评估其活动性，依据影像学检查或造影明确受累动脉的部位、程度及范围，从而选择合适的个体化治疗方法，以便获得更高的治疗满意度。