维奈克拉联合地西他滨对治疗老年复发急性髓系白血病的疗效分析

任耀亮 马一萍 李小静 王新宇

（北京清河医院血液科，北京，100192）

老年人群在急性髓系白血病患者群体中属于高发群体，具有较高复发率。根据相关流行病学调查结果显示，该疾病在白血病中的占比同慢性白血病相比，发病率相对较高，发病率约为0.016‰，其发热、出血、贫血等临床症状表现均会对急性髓系白血病患者的长期生存率造成严重不良影响，且由于患者年龄均相对较大，机体状态也相对较差，大多数患者无法耐受高强度化疗，在一定程度上会提高早期病死率，整体预后效果也相对较差[1-2]。在既往临床研究中发现，单一采用地西他滨治疗该疾病虽然具有一定临床应用价值，但临床应用安全性并不高，极易诱发不良反应，严重影响患者生存质量[3]。在单一的地西他滨治疗方法的基础上加入维奈克拉后，其实际的临床治疗效果会有所提升，并且在整体用药安全性方面具有一定的安全保障。本研究旨在探究地西他滨联合维奈克拉的临床应用效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

在2020年3月—2022年3月北京清河医院收治的复发急性髓系白血病患者中选择50例患者作为研究对象，根据随机数表法分为对照组及观察组，每组25例。对照组男18例，女7例；年龄60～78岁，平均年龄（67.89±4.39）岁。观察组男17例，女8例；年龄62～80岁，平均年龄（67.76±4.46）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。所有患者及家属均知情同意参与本研究并签署知情同意书，且本研究已被北京清河医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合《老年急性髓系白血病中西医结合诊疗专家共识》[4]的相关诊断标准；②基于标准化方案展开诱导化疗，化疗2个疗程后，并未达到完全缓解标准；③第一次麻醉诱导后已符合完全缓解标准，但6个月后产生复发情况或6个月后产生复发情况并且再次化疗临床疗效依旧未改善；④始终存在髓外白血病症状。

排除标准：①合并血液感染或其他感染疾病；②存在肾脏功能障碍者；③合并严重心肺疾病者；④合并其他类别血液疾病者；⑤病历资料缺失者。

1.3 方法

对照组单纯应用地西他滨。诱导治疗：20 mg/m2地西他滨[生产企业：齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20140051，规格：50 mg/支]与250 mL 0.9%氯化钠注射液进行混合，在化疗开始第1～5天展开静脉滴注。待病情得到缓解后，继续进行4个疗程的巩固治疗，28 d为1个疗程，巩固治疗与诱导治疗相同。

观察组应用维奈克拉+地西他滨。诱导治疗：（1）维奈克拉：第1天开始给予患者100 mg维奈克拉片（生产企业：爱尔兰AbbVie Ireland NL B.V，国药准字HJ20202255，规格：100 mg×14片），第2天给予患者200 mg维奈克拉片，第3～28天给予患者400 mg维奈克拉片，服用1次/d。（2）地西他滨：与对照组治疗方式相同。待病情得到缓解后，继续进行4个疗程的巩固治疗，28 d为1个疗程，直至复发，巩固治疗与诱导治疗相同。两组经过6个月随访后评定其临床疗效。

1.4 观察指标

临床疗效：以《血液病诊断及疗效标准》[5]为依据，男性患者的血红蛋白≥100 g/L，女性患者的血红蛋白≥90 g/L并且各项临床症状已消失，红细胞系及巨核细胞系指标水平处于正常范围内，外周血不存在白血病细胞，为完全缓解（CR）；各指标最少有一项达到完全缓解标准，骨髓原始粒细胞比例在5%～20%，判定为部分缓解（PR）；经6个月随访后，其上述指标没有达到标准值，即判定为未缓解（NR）。总临床疗效（缓解率）（ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。

血常规指标：分别在治疗前后抽取患者静脉血5 mL，通过血细胞分析仪（生产企业：优利特公司，规格：URIT-5160）对白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（HB）水平展开测定。其中WBC参考值为3.5～9.5×109/L； PLT参考值为100～400×109/L； HB参考值：女性：110～150 g/L，男性：120～160 g/L。

不良反应：包括贫血、肺功能受损、肺部感染、骨髓抑制、白细胞减少、恶心呕吐。不良反应发生率=（贫血+肺功能受损+肺部感染+骨髓抑制+白细胞减少+恶心呕吐）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 26.0统计学软件对数据进行处理分析，计数资料用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床治疗效果比较

相较于对照组，观察组总缓解率明显更高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床治疗效果比较 [n（%）]

2.2 两组患者血常规指标比较

治疗前，两组患者血常规指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组HB水平和PLT水平得到一定提升，WBC均有所降低，观察组HB、PLT水平均高于对照组，而WBC则明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血常规指标比较 （±s）

表2 两组患者血常规指标比较 （±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

组别例数HB（g/L）WBC（×109/L）PLT（×109/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组2580.44±4.43104.36±5.02*8.49±2.816.72±1.17*76.37±6.5584.26±3.42*观察组2580.36±4.41108.36±5.21*8.53±2.175.67±1.03*76.38±6.5987.32±3.51*t 0.0642.7640.0563.3680.0053.122 P 0.9490.0080.9550.0020.9960.003

2.3 两组患者不良反应发生率比较

对照组不良反应总发生率为56.00%，观察组为60.00%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生率比较 [n（%）]

3 讨论

有数据统计，我国白血病自然发病率介于3/10万～4/10万，并呈现出不断上升趋势。既往针对白血病的研究中，其发病机制与病因较为复杂，并且经过大量临床研究后，该疾病病因研究得到了一定的进展，但从整体角度而言，却依旧无法完全了解[6-7]。大量文献资料中显示，白血病主要的影响因素包括环境和细胞遗传物质，两者相互作用后会增加白血病的发生风险[8-9]。在长期电离子辐射或者化学物质影响下会出现白血病，或者患者服用了细胞毒性药物或者受到病毒感染也会诱发急性髓系白血病，威胁患者生命安全。

经相关研究表明，白血病的临床症状表现和患者的骨髓造血功能发生损害存在一定的相关性，由于白细胞具有穿渗进入组织的作用，部分临床症状表现也与其特性存在一定联系[10]。其中骨髓造血破坏可能诱发的症状为产生青肿、点状出血、贫血、持续发烧且感染经久不愈等；由于血癌细胞渗透到组织内而引起的临床主要症状相对较多，如皮肤产生硬块、食欲不振、恶心呕吐、牙龈出血肿胀、关节疼痛等。急性髓系白血病作为一类造血干细胞的典型恶性克隆性疾病，临床中在对年轻急性髓系白血病患者展开治疗期间主要选择化疗、造血干细胞移植和靶向治疗等，部分患者在接受有效治疗后可长期生存。但由于急性髓系白血病老年患者脏器储备功能会随着年龄的增加而有所降低，且并发症相对较多，因此大多数患者无法耐受标准强度化疗，且极易产生化疗药物耐药情况[11-12]。大约有70.00%病情有所缓解患者最终出现复发情况，并演变成为难治性白血病，治疗失败现象随之产生，并最终导致患者病死[13]。对于不符合强化化疗条件的复发急性髓系白血病老年患者，临床中主要选择地西他滨展开治疗，在众多转移酶抑制剂中，地西他滨属于典型特异性抑制剂的一种，通过主动参与DNA甲基化过程，能使甲基化谱式发挥逆转作用。并且该药物在脱氧胞苷激酶磷酸化后能将其转变成磷酸原，以此来达到和DNA相互作用的效果[14]。另外，地西他滨通过与DNA进行融合后并参与渗透中，能起到抑制DNA合成的效果，以此来达到诱导癌细胞死亡的作用，充分发挥细胞毒作用。

由于地西他滨可促进白血病细胞分化、衰老、凋亡，从而起到治疗肿瘤的效果，因此其被广泛应用于急性髓系白血病患者治疗中。但单独应用地西他滨具有持续时间短、反应率低、治疗失败后再治疗效果不佳等一系列问题，因此应考虑与其他药物联合应用，提高完全缓解率的同时，提高患者耐受性[15]。维奈克拉属于一种强效口服Bcl-2选择性抑制剂，该药物可与Bcl-2家族蛋白BH3结构域相结合，从而对Bcl-2蛋白的表达产生抑制作用，内源性线粒体凋亡通路得以激活，在一定程度上可加快肿瘤细胞凋亡速度[16]。本研究结果显示，观察组总缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组复发急性髓系白血病老年患者在进行治疗前各血常规指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；而在两组患者治疗后，其HB、PLT水平均得到明显提升并且WBC水平也到了一定的降低，相较于对照组的患者，观察组HB、PLT水平均更高，WBC水平更低，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组的不良反应总发生率高于对照组，但两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明维奈克拉与地西他滨联合用药不会增加治疗风险，其结果也可能与本研究样本量较少存在一定关系，需在后续研究中扩大纳入样本量来验证其结果。在地西他滨基础上加入维奈克拉对复发急性髓系白血病患者展开治疗，可在提高患者疾病缓解率的同时，血常规水平也有所改善，具有一定应用价值[17]。诱导化疗作为急性髓系白血病的主要治疗手段，通过该方法进行治疗后能够达到完全缓解病情的目的，在得到一定的缓解后，再开始对患者展开巩固、强化治疗，择期对患者展开干细胞移植治疗[18]。即便如此，在对患者展开治疗期间，也需要追求个体化，即根据患者个体年龄、病情、身体情况、经济条件及是否患有其他系统疾病，并与医院实际条件以及医护人员技术水平相结合，结合患者的具体情况和病情发展来制订个性化的治疗方案，在制订期间酌情对方案展开相应调整[19]。老年患者在进行治疗并且达到了完全缓解的目的后，该方法能巩固患者的治疗干预效果，确保其能在后续病情恢复和改善的过程中发挥出主要治疗地位，对急性髓系白血病持续缓解时间、患者生存率以及复发时间均具有决定性作用，若并未在患者完全缓解后进一步对患者展开强化及巩固治疗，复发率几乎可达到100.00%。除去由于患者经济条件原因而无法得到更好治疗外，目前医学水平只能够治好部分急性髓系白血病患者，而并未治好的患者，部分是由于病情难治，部分则是未获得规范化治疗，说明应在患者完全缓解后尽快对患者展开强化及巩固治疗，从而延长患者生存时间[20]。

综上所述，对于复发急性髓系白血病老年患者而言，维奈克拉与地西他滨联合治疗后，可以改善患者血常规，提高患者生活质量，临床疗效显著，值得临床应用。