2001—2021年青黛研究热点及趋势可视化分析

舒郁平 ，柳越冬 ，陶弘武

1.辽宁中医药大学研究生院，辽宁 沈阳 110000； 2.辽宁中医药大学附属第三医院，辽宁 沈阳 110032；3.辽宁中医药大学附属第二医院，辽宁 沈阳 110000

青黛始载于《开宝本草》，为爵床科植物马蓝Baphicacanthus cusia（Nees）Bremek.、蓼科植物蓼蓝Polygonum tinctoriumAit.或十字花科植物菘蓝Isatis indigoticaFort.的叶或茎叶经加工制得的干燥粉末、团块或颗粒[1]。蓼蓝分布于辽宁、陕西等地，马蓝分布于江苏、福建，菘蓝主产于新疆、陕西等地[2]。青黛性寒味咸，归肝经，具有清热解毒、凉血消斑、泻火定惊等作用，主要用于治疗温病热盛、疮肿、丹毒、蛇虫咬伤等，古时亦常用于染料、化妆品等。青黛的主要成分有靛玉红、靛蓝、异靛蓝、色胺酮等[3]。现代研究表明，青黛具有解热、调节免疫力、杀菌、抗肿瘤、抗炎等药理作用[4-5]，用于溃疡性结肠炎、银屑病、急性早幼粒细胞白血病、桥本甲状腺炎等疗效显著[6-7]。同时，随着技术水平提升，其成分提取、药理机制等方面近年也产出大量研究成果。因此，对相关文献进行计量学分析有助于深入研究。

CiteSpace软件系统是陈超美教授开发的一款可对文献数据可视化分析的软件，通过对文献作者、机构、关键词、基金等分析，能够识别研究领域的研究热点和前沿趋势。本研究应用CiteSpace5.8.R3软件对近年青黛研究相关文献进行分析，并绘制可视化知识图谱，分析青黛的研究热点及趋势，为相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源及检索策略

检索中国知识资源总库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊数据库（万方数据）、Web of Science核心集，检索时间限定为2001年1月1日—2021年12月31日。CNKI检索词设定“主题=青黛（精确）”，选择“医药卫生科技”及“农业科技”文献类型，选择“期刊论文及学位论文”；VIP检索词设定：“题名或关键词=青黛（精确）”，选择“医药卫生”及“农业科学”文献类型；万方数据检索词设定：“题名或关键词=青黛（精确）”，选择“期刊论文及学位论文”；Web of Science核心集检索式设定：topic=Qingdai or Qing Dai or Indigo Naturalis。以“纯文本”及“全记录与引用的参考文献”refworks格式导出。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：①研究主题为青黛的文献，包括青黛的药理作用、成分研究、临床应用等。

排除标准：①成果、会议论文、专利、广告、科普等与主题不相关的文献；②青黛研究的系统评价、Meta分析、综述等非原始研究文献；③无法获得作者、年份、关键词等信息不全的文献；④重复发表仅保留1篇、撤回的文献；⑤中文数据库中的英文文献。

1.3 数据规范

整合机构名称，使用一级机构名称，如“北京中医药大学东直门医院皮肤科”规范为“北京中医药大学东直门医院”；机构有曾用名的合并更新为现用名，如“湖南中医学院第一附属医院”规范为“湖南中医药大学第一附属医院”；关键词如“寻常性银屑病”规范为“银屑病”，“薄层色谱”规范为“薄层色谱法”等。

1.4 数据分析

中文文献导入NoteExpress3.5.0.9054筛选后以download_00*.txt命名，英文文献直接导入CiteSpace5.8.R3软件进行格式转换，Data项去重。2名研究者独立进行文献筛选并交叉核对，如有争议则与第3名研究者讨论决定。

采用GraphPad Prism 8.0.2软件对导出数据绘图。采用CiteSpace5.8.R3软件对文献数据进行分析，生成青黛研究可视化知识图谱。作者、机构、关键词共现分析设置时间分段（time slicing）为2001年1月—2021年12月，时间切片（years per slice）为1年；节点类型（node type）分别选择author、institution、keyword，修剪方式为pathfinder、prunning sliced networks、pruning the merged network。设置阈值top N%为10、top N为50。通过LLR检验算法进行关键词聚类分析，聚类标签数值越小说明聚类规模越大。进行聚类时间线（timeline）分析，探讨各聚类研究热点随时间变化情况。进行突现（burst）分析，通过关键词突现强度（strength）判断该领域研究趋势。

CiteSpace5.8.R3由于版本问题，文件转换方式导致机构分析存在冗余错误。本研究在作者分析后进行字段替换：将输入文件download_00*.txt中的作者A1字段替换为其他字母，机构AD字段全部替换为A1字段。分析时选择author，即为机构的可视化分析结果。图谱中节点分别代表作者、机构和关键词，节点圆圈大小代表频次，各圆圈颜色深浅代表年份，宽度代表不同年份出现的频次，节点间的连线表示共现频次，粗细代表共现频次高低。

2 结果

检索得到文献CNKI 1765篇，万方数据1757篇，VIP 464篇、Web of Science核心集217篇，经筛选最终纳入中文文献2331篇、英文文献186篇。

2.1 发文时间分布

发文时间分布见图1。从2001年开始，青黛研究的发文量处于较高水平，每年100篇以上，在2011年达峰值（155篇），此后发文量略有波动，但总体呈稳定的趋势，2018年以后发文量呈下降趋势，2020年发文量较少，但2021年数量恢复至近100篇，呈小幅上升趋势。提示该领域研究虽动态变化但整体热度未减。通过发文量趋势图及目前中医药发展趋势预测，今后青黛相关研究可能会得到更多的关注并进一步深入。Web of Science核心集检索后纳入符合标准的文献186篇，英文文献年发文量总体呈稳步上升趋势，见图1。2001—2005年无青黛英文文献发表，2006年发表1篇，随着我国科学技术水平的提高，世界范围内对于中医药的认知及认可程度提升，2015年以后英文文献的发文量出现快速增长，2018年达峰值，发文33篇，此后虽有下降，但总体来看，英文文献对青黛的研究热度呈上升趋势。

表1 2001—2021年青黛研究中文文献来源期刊（发文量≥20篇）

图1 2001—2021年青黛研究文献发文时间分布

2.2 作者

青黛研究中文文献作者共现网络有723个节点、554条连线，网络密度为0.0021；英文文献作者共现网络有340个节点、749条连线，网络密度为0.0124。见图2。

图2 2001—2021年青黛研究文献作者共现网络

中文文献主要作者有杨明（24篇）、李元文（14篇）、韩丽（14篇）、杜立阳（13篇）、杨素清（12篇）及蔡玲玲（11篇）、张定堃（11篇）。由图可知，杨明、韩丽与张定堃，杜立阳，李元文与蔡玲玲等形成3个规模较大的作者合作平台。其中杜立阳在2002年开始青黛的研究工作，杨明在2004年开始，但后期发展迅速，并带动韩丽、张定堃等研究者参与合作，该团队发表青黛相关的研究文献达49篇。

英文文献主要作者有YINKU LIN（16篇）、YANNLII LEU（7篇）、JONGHWEI SU PANG（6篇）、MAKOTO NAGANUMA（6篇）、TAKANORI KANAI（6篇）、HIROFUMI MATSUI（5篇）。由图可知，YINKU LIN和JONGHWEI SU PANG、YANNLII LEU、MAKOTO NAGANUMA和TAKANORI KANAI形成3个较大的作者合作网络。YINKU LIN从2006年开始发表相关研究；YANNLII LEU从2009年开始发表相关研究，主要内容为青黛对银屑病的治疗；MAKOTO NAGANUMA及TAKANORI KANAI从2016年开始发表相关研究，主要内容是青黛对溃疡性结肠炎的治疗。这些研究团队分别来自中国、日本等，说明中医药正向全球普及，在国际上得到越来越多的认可。

2.3 来源期刊

纳入中文文献来源于559种期刊，其中《陕西中医》发文最多（53篇），其次为《中国民间疗法》（44篇）、《中医杂志》（42篇）、《中成药》（32篇）、《时珍国医国药》（32篇）、《实用中医药杂志》（31篇）。发文量≥20篇的期刊见表1。

纳入英文文献来源于106种期刊，发文量排名前10位的期刊见表2。主要来源期刊有Journal of Ethnopharmacology（12篇），内容涉及青黛的成分提取、银屑病的治疗、抗血管生成、抗炎等方面。通过共被引分析可以发现，SHINYA SUGIMOTO发表的1项口服青黛对溃疡性结肠炎患者的单中心开放前瞻性研究被引用最多[8]，其次是MAKOTO NAGANUMA、SHOICHIRO KAWAI，这些学者研究领域均针对溃疡性结肠炎的治疗，可见目前青黛治疗溃疡性结肠炎为该领域研究热点。

表2 2001—2021年青黛研究英文文献来源期刊（发文量≥3篇）

2.4 研究机构

中文文献研究机构共现网络有523个节点、245条连线，网络密度为0.0017；英文文献研究机构共现网络有187个节点、337条连线，网络密度为0.0183，见图3。

图3 2001—2021年青黛研究文献研究机构共现网络

中文文献发文量＞10篇的研究机构有10个，主要集中在北京、上海、成都、沈阳等地。其中北京中医药大学东方医院发文最多，其次是成都中医药大学、上海中医药大学附属龙华医院、北京中医药大学、中国医科大学附属第一医院。北京和上海之间形成跨地域合作关系，其他地区仅形成地域内紧密联系，如黑龙江中医药大学附属第一医院与黑龙江中医药大学，成都中医药大学与四川大学等；发文量＞10篇、位于沈阳的中国医科大学第一附属医院与辽宁中医药大学尚无连线，后续可加强地域内合作关系。

英文文献发文量排名前10位的机构分别是长庚大学（25篇）、长庚纪念医院（22篇）、成都中医药大学（7篇）、庆应义塾大学（6篇）、北京大学（6篇）、筑波大学（6篇）、北京中医药大学（6篇）、首都医科大学（5篇）、中国医科大学（5篇）、中国医科大学附属医院（5篇）。这些机构主要分布在中国、日本，其中长庚大学及长庚纪念医院发文总量达47篇（25.27%），是青黛研究的核心机构。

2.5 关键词

2.5.1 共现分析

中文文献关键词共现网络有740个节点、1330条连线，网络密度为0.0033；英文文献关键词共现网络有323个节点、1156条连线，网络密度为 0.0186，见图4。

图4 2001—2021年青黛研究文献关键词共现网络

中文文献青黛研究主要集中在物质成分、疾病治疗、相关方剂等方面。靛玉红、靛蓝是物质成分方面的研究热点；银屑病、溃疡性结肠炎、口腔溃疡、流行性腮腺炎、玫瑰糠疹、白血病等是疾病治疗方面的研究热点；青黛散、复方青黛丸及复方青黛胶囊是方剂方面的研究热点；其他研究热点还包括药物的分析方法，如高效液相色谱法及薄层色谱法等。

英文文献青黛研究主要集中在化学成分（indigo naturali、indirubin等）、疾病治疗（ulcerative coliti、acute promyelocytic leukemia、inflammatory bowel disease、psoriasis等）、药理作用相关实验（activation、aryl hydrocarbon receptor、cell、in vitro、apoptosis、double blind、observer blind、differentiation等）方面。

2.5.2 聚类分析

中文文献关键词聚类网络聚类模块值Q=0.9089，平均轮廓值S=0.5896，提示聚类合理、可信度高；英文文献关键词聚类网络Q=0.7250，S=0.9074，提示聚类合理、可信度高。见图5。

图5 2001—2021年青黛研究文献关键词聚类网络

中文文献关键词形成25个有效聚类，根据标签可将主要研究内容大致归纳为疾病的治疗（#2、#3、#5、#7、#11、#18、#19、#23）、药物及成分分析（#0、#1、#8、#9、#10、#12、#15、#16、#17、#20）、药理机制研究（#6、#13、#22）、实验技术研究（#4、#14、#21、#24）。

英文文献关键词形成14个有效聚类，根据标签可将主要研究内容大致归纳为药物成分（#0、#3、#7、#8、#9、#13）、药理作用（#1、#6、#11、#12）、疾病治疗（#2、#4、#5、#10）。

2.5.3 时间线分析

纳入中文文献关键词聚类时间线见图6。靛玉红（#0）、青黛（#1）、溃疡性结肠炎（#2）、寻常型银屑病（#5）等所代表的研究领域时间跨度基本为2001—2021年，是青黛文献研究的热点领域。

图6 2001—2021年青黛研究中文文献关键词聚类时间线

英文文献关键词聚类时间线见图7。青黛水提取物（#0）研究时间跨度较大，药理受益（#1）是仅次于成分研究的热点，两类研究均持续至今。青黛治疗疾病研究主要集中在溃疡性结肠炎（#4）和急性早幼粒细胞白血病（#5）方面，2013—2019年还涉及#11 active anticancer component（抗癌活性成分）方面，虽时间跨度不大，但提示学者对青黛治疗疾病进行了多方面探索。

图7 2001—2021年青黛研究英文文献关键词聚类时间线

2.5.4 突现分析

中文文献关键词突现分析见图8。突现强度排名前5位的关键词依次为“临床疗效”“溃疡性结肠炎”“治疗”“带状疱疹”“用药规律”。2001—2021年研究热点主要针对青黛及相关方剂对疾病的治疗（带状疱疹、玫瑰糠疹、溃疡性结肠炎等），2007年关键词“高效液相色谱法”突现明显，“溃疡性结肠炎”在相关疾病研究中突现强度最高，提示青黛应用于溃疡性结肠炎是目前研究热点且将持续。

图8 2001—2021年青黛研究中文文献突现关键词

英文文献关键词突现分析见图9。突现强度排名前5位的关键词依次为“efficacy”“Chinese herbal medicine”“inflammatory bowel disease”“differentiation”“therapy”。2006—2015年，研究主要围绕青黛成分的提取（extract）及参与的细胞凋亡（apoptosis）和分化机制（differentiation）、与NF-κB蛋白作用（nf kappa b）、化疗（chemotherapy）、双盲试验（double blind）等；2016—2021年，主要围绕青黛的功效（efficacy）、治疗的疾病如炎症性肠病（inflammatory bowel disease）、反式维甲酸抗纤维化（trans retinoic acid）及其参与的增殖（proliferation）、机制（mechanism）、三氧化物（trioxide）等。

图9 2001—2021年青黛研究英文文献突现关键词

3 讨论

本研究采用可视化分析软件，从发文量、作者、来源期刊、研究机构、关键词等方面分析青黛研究概况、主要研究内容、热点和趋势。

关于青黛研究的文献发文量总体处于上升趋势，中文文献远多于英文文献。Web of Science核心集自2006年开始有青黛的相关研究，2010年以前增长趋势缓慢，2011年后出现明显增长，说明国际上对青黛的认可度提升。

中文文献形成杨明、韩丽与张定堃，杜立阳，李元文与蔡玲玲等3个规模较大的研究团队。杨明、韩丽与张定堃团队主要研究青黛的制备提纯、成分提取、药理药效作用[9-11]；杜立阳团队主要研究青黛颗粒、复方青黛颗粒对溃疡性结肠炎的治疗作用，表明青黛具有抗炎、抗氧化、调节免疫的功效[12-13]；李元文团队主要研究青黛对银屑病、湿疹、神经性皮炎等的治疗作用，发现青黛能够改善上述疾病的症状，具有调控大鼠角质细胞和淋巴细胞凋亡系统的作用[14-15]。Web of Science核心集中，YINKU LIN和YANNLII LEU团队致力于青黛对于银屑病的治疗，发现青黛中的天然靛蓝提取物及其衍生物能增加人角质形成细胞和银屑病皮损中claudin-1表达和紧密连接功能，且在银屑病治疗过程中能够发挥抗菌及抗氧化的作用[16-17]。MAKOTO NAGANUMA及TAKANORI KANAI研究发现，青黛口服治疗溃疡性结肠炎，可显著改善临床和内窥镜评分、C反应蛋白水平和粪便隐血情况，且青黛口服剂量不同与不良事件如肺动脉高压（PAH）具有相关性[18-19]。从本研究结果来看，青黛研究已形成核心作者团队，今后不同地区的核心作者可加强合作，共同进行青黛的深入研究。

纳入中文文献来源期刊中高质量期刊占一定比例，但部分文献质量偏低，纳入英文文献整体文章质量较高。在发文机构方面，大学及其附属医院是主体，并且存在跨省份的合作关系，但是从英文文献中未发现跨国的合作关系，建议今后加强跨国合作。

中文文献关键词“靛玉红”“靛蓝”“银屑病”“溃疡性结肠炎”“口腔溃疡”“流行性腮腺炎”“玫瑰糠疹”“白血病”“青黛散”“复方青黛丸”“复方青黛胶囊”“高效液相色谱法”“薄层色谱法”是重要的高频关键词，结合关键词聚类标签，可知青黛研究主要涵盖疾病的治疗、药物及成分分析、药理机制研究及实验技术研究，从时间线图可以看出，这4类研究始终处于较高的热度。英文文献重要关键词有“indigo naturali”“ulcerative coliti”“efficacy”“expression”“indirubin”“qing dai”“activation”“aryl hydrocarbon receptor”“apoptosis”“cell”“in vitro”“double blind”等，主要集中在化学成分、疾病治疗、药理作用相关实验。对比来看，中文文献的研究内容更为全面，侧重于对各种疾病的治疗作用，体现中药多靶向的治疗特点，另外对物质提纯实验技术也有所偏重。纳入英文文献虽数量较少，但研究更深入，主要围绕溃疡性结肠炎及银屑病的治疗，对于青黛临床观察及药理药效作用有深入研究。总体来说，中文文献研究横向性更广，英文文献研究纵向性更深。

关键词突现分析发现，中英文文献在早期研究热点中都处于疾病及物质提纯方面。今后青黛中文文献的研究趋势应更多探索药理作用、细胞机制，如凋亡、增殖、铁死亡等，加深纵向性发展；中药具有多靶向治疗疾病的特点，英文文献仅对溃疡性结肠炎及银屑病有深入研究，形成核心团队，青黛对急性早幼粒细胞白血病具有明确疗效，英文文献可拓宽研究的横向性，发表更多青黛治疗疾病的相关成果，促进青黛的临床应用。

青黛的有效成分主要是靛蓝和靛玉红，是青黛发挥作用的主要成分。从以上结果可知，青黛研究范围广，主要应用于抗炎、抗菌、抗肿瘤等方面，还参与细胞凋亡、增殖、分化等多个细胞过程，也存在一定的不良反应。多项研究表明，紫外分光光度法、高效液相色谱法、反向-高效液相色谱法等方法可测定靛玉红的含量[20]，青黛在治疗溃疡性结肠炎中，可通过降低转化生长因子-β1水平，下调髓过氧化物酶、磷酸肌醇-3-激酶、磷酸化蛋白激酶表达水平，上调肠三叶因子mRNA表达，提高碱性成纤维细胞生长因子mRNA，从而发挥抗炎作用[21-22]；并且通过调控TGF-β/Smad信号通路促进结肠黏膜修复[23]。青黛治疗银屑病可降低血清白细胞介素（IL）-17、血管内皮生长因子、IL-6、IL-8、IL-2、干扰素-γ、IL-18等水平，减轻炎症反应，调节免疫功能[24-25]。青黛可能通过调控细胞凋亡与增殖等生物学过程治疗急性早幼粒细胞白血病，并且能够减轻化疗药物的毒副作用[26]。从目前的研究结果来看，青黛在溃疡性结肠炎、银屑病、急性早幼粒细胞白血病治疗中的研究是目前热点及趋势。

本研究对2001—2021年中英文文献中青黛研究进行可视化分析，图谱化展示青黛研究的方向、热点及趋势。青黛研究近年发展迅速，从药物培育、成分提取、疾病治疗、药理药效机制等全面开展，但存在以下问题：①核心作者团队间交流合作较少，跨域的研究机构亦缺乏交流，而且存在资源分配不均现象，高产文献机构以大学和附属医院为主，基层医疗参与积极性不够；②中文文献的研究深度不够，文献质量参差不齐；③中文文献核心作者团队未能在国际形成影响力，在国际有影响力期刊发文偏少；④青黛英文文献治疗疾病种类偏少，广度不够；⑤青黛临床试验的长期随访结果研究较少，对药物的长期安全性评估较少；⑥目前对青黛有效成分研究以靛蓝、靛玉红为主，其他成分如松蓝苷B、色氨酮、青黛酮研究较少。通过对文献可视化分析，可知目前青黛研究的热点主要集中在溃疡性结肠炎、银屑病、急性早幼粒细胞白血病等方面，今后应基于青黛抗炎、抗菌、抗肿瘤作用，加强药理药效基础机制和临床试验研究力度。