功能活性因子对机体白色和棕色脂肪组织的调控机理研究进展

谈 婷，罗毅皓*，孙万成

（青海大学农牧学院，青海 西宁 810016）

能量代谢失衡会诱发如肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、动脉粥样硬化以及心脑血管疾病等一系列代谢紊乱综合征，这些疾病也成为全球面临的一个重要且严峻的公共健康问题[1]。因能量代谢障碍引发或诱导的相关代谢疾病的流行不仅使医疗保健费用逐年攀升，而且导致国民身体素质日趋下降[2]。改善膳食结构、锻炼是预防和治疗如肥胖、高血脂等代谢疾病的传统方式，但其效果不明显。基于此，安全有效的防治方法成为当前国内外的研究热点。

脂肪组织是调节机体系统能量代谢的重要器官[3]。白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）是哺乳动物的两个主要脂肪组织[4]。WAT作为内分泌器官调节系统代谢，在维持能量平衡方面发挥重要作用，是能量储存的主要场所，BAT则通过线粒体消耗能量产生热量[5]。人类棕色脂肪分布在颈部、锁骨、脊椎等处。一般认为在成年人的锁骨、后纵膈、腹膜后、腹腔内区域以及肠系膜中有棕色脂肪细胞，但具体分布区域仍有争议。有研究指出成年人的棕色脂肪细胞类似于小鼠的米色脂肪细胞[6]，小鼠BAT主要位于肩甲及腹股沟皮下[7]，大多数情况下，BAT在啮齿动物和婴儿的肩胛部位和肾周表达。近些年，大量的研究都集中在如何利用棕色脂肪增加机体产热，鲜有对机体不同部位BAT激活的程度进行深入探讨。对脂肪细胞产热的研究主要集中在通过诱导WAT棕色化和BAT激活基因的表达来探究其产热调控机制。

WAT棕色化和BAT激活主要依赖于功能因子对相关产热基因表达的作用。目前食品中功能活性因子调控机体WAT和BAT的研究多局限于研究性报道，鲜有对食品中功能活性因子参与WAT和BAT的调控机理研究进展进行归纳总结。本文简要介绍棕色脂肪细胞产热机制，总结产热相关活性因子诱导WAT棕色化和BAT激活的调控机制，并总结这些活性因子的食物来源，具有一定的创新价值，最后总结食品中功能活性成分通过调节BAT活性和WAT褐变对机体相关代谢疾病的影响，该综述可为BAT新型营养激活剂的研发提供新的理论依据。

1 白色脂肪和棕色脂肪

1.1 白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞简介及其产热机制

机体脂肪主要分为3 种类型：BAT、WAT以及米色脂肪[8]。在表型上，BAT中的棕色脂肪细胞是多腔室细胞，拥有丰富的线粒体，其线粒体内膜上特异表达线粒体解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）；而WAT主要由单腔室细胞结构的白色脂肪细胞组成，线粒体含量少，细胞内有大脂滴[9]。在功能上，哺乳动物BAT中特殊表达的UCP1蛋白在激活状态下，可以解偶联线粒体底物氧化过程，减少能量以ATP的形式储存，用来促进非颤栗型产热，借此可以用来抵御寒冷，维持正常的体温，还能消耗摄入过多的能量，具有平衡机体能量稳态的作用[10]；WAT是哺乳动物最佳的储能仓库，可以缓解能量摄入过多带来的应激反应，它的存在可帮助动物抵御外界机械性的压力，同时还是机体最大的内分泌器官，分泌的细胞素还参与代谢、生长、发育和繁殖等过程[11]。WAT在所有动物的体表和内脏中广泛分布，按照部位可以分为皮下脂肪和内脏脂肪[12]。米色脂肪细胞存在于WAT中，它是一种介于棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞之间的一种细胞[13]，表现为多腔室的细胞，能表达少量的UCP1。

研究发现，棕色脂肪细胞产热主要通过两种途径，即依赖于UCP1的产热机制和非依赖于UCP1的产热机制。经典的棕色脂肪激活方式依赖于UCP1的产热作用，BAT受到寒冷、肾上腺素能系统等刺激促进UCP1转录，UCP1以解偶联方式使得葡萄糖和脂肪酸氧化磷酸化产生的能量不是推动ATP合成，而是转化为热量释放[14]。UCP1非依赖的产热机制主要有4 种途径，分别是Ca2＋循环产热作用[15]、肌酸循环[16]、基于三酰甘油和脂肪酸之间的转化机制、N-脂酰(基)氨基酸诱导途径[5]。以上两种产热途径均会直接或间接依赖WAT和BAT产热相关基因表达的改变来发挥产热作用，其具体产热基因调控机制有待进一步研究。

1.2 WAT棕色化和BAT产热相关活性因子

WAT棕色化和BAT激活产热均有助于机体能量以热量的形式散失，根据现有棕色脂肪细胞的2 种产热机制研究，结合相关产热和WAT棕色化转变调节因子，总结归纳可能存在的产热调控机制，具体如图1所示。

1.2.1 WAT棕色化的调节因子

1.2.1.1 β3-AR

β3-AR主要存在于具有产热功能的棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞中。β3-AR激动剂通过刺激WAT的脂解作用和BAT的产热作用起到抗肥胖作用18]。β3-AR可以介导BAT产热，增强啮齿类动物BAT葡萄糖代谢活性，与啮齿类动物不同，人类的棕色脂肪是通过刺激β2-AR而被激活[19]。苗莹莹等[20]对高脂喂养的肥胖小鼠模型注射促红细胞生成素（erythropoietin，EPO），发现其能够显著增加BAT中PPARγ、UCP1、β3-AR蛋白以及mRNA表达，从而激活BAT产热功能。β-胡萝卜素可促进线粒体生物标志物的表达，刺激β3-AR和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases，p38 MAPK）信号通路及其下游信号分子SIRTs和激活转录因子2（activating transcription factor 2，ATF2），从而诱导WAT褐变[21]。补骨脂异黄酮可通过活化SIRT1和β3-AR提高3T3-L1脂肪细胞WAT和BAT中米色或褐变特异性标记基因（包括CITED1、HOXC9、PGC-1α、PRDM16和UCP1）的表达水平，促进脂肪组织褐变[22]。

1.2.1.2 PGC-1α

PGC-1α除在BAT中高表达外，也能够介导白色脂肪细胞褐变。PGC-1α可以辅助激活PPARγ，参与调节棕色脂肪细胞内UCP1表达及产热，也可共活化其他转录因子，作用于机体器官如脑、肝脏、骨骼肌、心脏等，调节整体能量平衡[23]。PGC-1α通过依赖于环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的表达激活BAT产生热量，而C/EBPβ可与PGC-1α启动子区近端的cAMP反应元件结合，促进PGC-1α表达，介导白色脂肪细胞褐变[24]。

1.2.1.3 PPARγ

PPARγ是白色和棕色脂肪细胞分化的关键共调节因子，调节白色和棕色脂肪细胞中脂质的生成[25]。激活PPARγ可诱导WAT褐变，有研究发现，PPARγ激动剂罗格列酮处理体外培养的白色细胞能增加细胞线粒体总量、上调氧消耗、增强脂质氧化，进而诱导其褐变[26]。PPARγ可以通过翻译后修饰来调节其相关功能，PPARγ的去乙酰化有利于诱导WAT棕色化，从而提高胰岛素敏感性，改善代谢异常。徐樱溪[27]发现药用植物黄连中的活性成分小檗碱可通过调节AMP活化蛋白激酶（AMPactivated protein kinase，AMPK）/SIRT1途径去乙酰化调节PPARγ，促进WAT的棕色化和BAT的产热增加。

1.2.1.4 microRNA-196a

microRNA-196家族由人类基因组中的3 个位点编码，即has-mir-196a-1、has-mir-196a-2和has-mir-196b。Mori等[28]报道，miRNA-196a通过靶向抑制同源盒基因C8 （homeobox gene C8，HOXC8）来调节WAT祖细胞的棕色脂肪生成，而HOXC8靶向抑制棕色脂肪生成信号C/EBP的表达，因此miRNA-196a可通过抑制HOXC8诱导WAT中的功能性棕色脂肪细胞生成。

1.2.1.5 维甲酸受体α

不同剂量的维甲酸（retinoic acid，RA）在培养物中可促进[29]或抑制[30]前脂肪细胞的脂肪生成，并可诱导培养的棕色脂肪细胞和肌细胞中UCP的表达[31-32]，RA给药和长期补充VA可抑制啮齿动物中脂肪组织瘦素的表达。Felipe等[33]研究了3 种不同剂量（10、50、100 mg/kgmb）的RA给药对NMRI小鼠脂肪组织瘦素表达和循环瘦素水平的影响。结果表明，这3 种剂量 RA能降低NMRI小鼠体中WAT和BAT中瘦素的表达，并降低循环瘦素水平，但不影响脂肪组织质量的变化，RA对白色和棕色脂肪细胞培养物中瘦素表达有直接抑制作用。同时用维甲酸受体α（retinoid X receptor-α，RXRα）激动剂Ro 40-6055干预分化的3T3-L1白色脂肪细胞，结果发现，RXRα激活后能降低细胞瘦素mRNA丰度。从临床角度来看，特定营养素的摄入对降低瘦素水平具有潜在意义。

1.2.1.6 SIRT1

有研究表明，SIRT1基因缺陷会加剧高脂饮食（highfat diet，HFD）诱导的肥胖小鼠的棕色脂肪功能障碍，即加重棕色脂肪白色化[34]。近些年研究也进一步证实SIRT1基因在机体WAT棕色化中发挥一定作用。Liu Xin等[35]研究发现，白术提取物处理除对凋亡相关因子重组蛋白（recombinant factor related apoptosis，FAS）表达无影响外，可提高关键产热蛋白UCP1、SIRT1、PGC-1α和葡萄糖转运蛋白（glucose transporter4，GLUT4）的表达，降低SREBP-1C蛋白表达；而高剂量活性化合物白术内酯III（1.2 mg/kgmb）可促进UCP1、SIRT1、PPARγ、SREBP-1C和GLUT4的表达，降低FAS蛋白水平，进而调控小鼠WAT棕色化。

1.2.1.7 COX-2

COX是一种负责前列腺素生物合成的限速酶，以两种亚型存在：组成型COX-1和诱导型COX-2[36]。冷暴露可诱导脂肪组织COX-2/前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）通路，该通路对米色脂肪细胞的形成和WAT棕色化发挥关键作用[37]。Zhang Xia等[38]研究发现脂肪细胞哺乳动物雷帕霉素复合物（mammalian target of rapamycin complex，mTORC）1是通过CREB调控转录辅激活因子2（CREB regulated transcription coactivator 2，CRTC2）/COX-2/PG依赖性旁分泌机制来调节米色脂肪的形成，并且脂肪细胞COX-2/PG信号的激活可防止饮食引起的肥胖。Nakano等[39]发现，与野生型小鼠相比，长期HFD喂养的二酰甘油激酶ε基因敲除（diacylglycerol kinase epsilon knockout，DGKε-KO）小鼠中WAT质量显著降低，并且响应葡萄糖激发的血糖谱改善，COX-2表达和米色脂肪细胞簇在DGKε-KO小鼠WAT中被诱导，表明米色脂肪细胞可促进长时间HFD喂养期间的能量消耗。给予塞来昔布（COX-2的选择性抑制剂）可消除DGKε-KO小鼠UCP1米色脂肪细胞的出现。这些发现表明，在长期HFD喂养条件下，DGKε缺失可以COX-2依赖的方式促进内脏WAT重塑。

1.2.1.8 GLUT-4

GLUT-4是一种转运载体，主要存在于脂肪组织和肌肉组织中。人体内棕色或米色脂肪的激活会增加基础葡萄糖利用和胰岛素刺激下的全身葡萄糖利用，这表明脂肪组织在葡萄糖调节中具有重要的生理作用。GLUT-4是脂肪组织中主要的胰岛素敏感转运蛋白，在非刺激条件下，它被分隔在细胞内囊泡中，当胰岛素刺激对胰岛素敏感的组织时，GLUT-4被转运到细胞表面以增加葡萄糖摄入。Machado等[40]研究了经硫代葡萄糖金（aurothioglucose，AuTG）或谷氨酸钠（monosodium glutamate，MSG）治疗的胰岛素抵抗型肥胖小鼠WAT亚细胞膜中的葡萄糖转运蛋白（GLUT1和GLUT4）。结果发现，10 min后，体内胰岛素刺激（0.75 U/kg）使肥胖小鼠WAT基础GLUT-4含量降低40%（P＜0.001），从而减少了葡萄糖的摄入。奇亚籽能恢复富含蔗糖饮食喂养的大鼠中磷酸化丝氨酸/苏氨酸激酶（phosphorylated Akt，pAKT）的表达模式，并调节GLUT-4水平[41]。β-谷维素可通过增加GLUT-4表达来减轻肥胖大鼠骨骼肌中的胰岛素抵抗[42]。

1.2.2 BAT产热相关活性因子

1.2.2.1 UCP1

BAT是由UCP1介导的代谢产热位点，是肥胖症治疗干预的靶标[43]。UCP1是一种分子质量为32 kDa的线粒体转运蛋白，在线粒体内膜中发现。UCP1也是一种质子载体，由游离脂肪酸激活，可引导质子穿过线粒体内膜从而发生泄漏，使褐色脂肪细胞中的线粒体产热耗能[44]，最终导致能量以热量的形式耗散[45-46]。

UCP有5 大类：UCP1～UCP5。UCP1主要存在于BAT中，UCP2广泛分布于组织器官中（包括BAT和WAT）[47]，UCP3分布在骨骼肌和BAT中，UCP4和UCP5主要分布在中枢神经系统中。在BAT中存在的只有UCP1、UCP2和UCP3。UCP的作用主要是调控线粒体合成ATP与产热，调节细胞呼吸及NAD＋/NADH比例，抑制活性氧的生成[48]。一般条件下，UCP1仅在BAT中表达，但是长时间的冷暴露或β3-肾上腺素刺激可以激活WAT中米色脂肪细胞的募集，米色脂肪细胞在棕色化过程中表达UCP1以产生热量。张文颖[49]使用黑枸杞花青素、冷刺激及花青素与冷刺激结合处理C57BL/6小鼠，发现与空白组相比，这些处理均能显著提高小鼠BAT中UCP1的表达水平（P＜0.05）。熊燕[50]以丝氨酸/苏氨酸激酶（liver kinase b1，Lkb1）基因敲除小鼠（Ad-Lkb1 KO小鼠）为对象，研究Lkb1基因在棕色脂肪产热和机体能量代谢的作用，发现Lkb1可显著增加小鼠BAT的质量，上调产热基因UCP1在BAT中的表达，其可能的作用机制是特异性敲除脂肪组织Lkb1、诱导CREB调节转录辅激活因子3（CREB regulated transcription coactivator 3，CRTC3）从细胞质易位到细胞核、与CEBP转录因子的蛋白质相互作用和增强C/EBP对UCP1的转录调控。Reyad-Ul-Ferdous等[51]通过计算机模拟研究揭示了甘草酸能通过与蛋白质的相互作用降低棕色脂肪细胞ATP产生，同时增加UCP1基因的表达。

1.2.2.2 PRDM16

PRDM16是相对分子质量为1.4×105的锌指蛋白，其编码的产物是一种特异性转录调控因子[52]，可控制BAT的分化和从WAT到米色脂肪组织的转变[53-54]。PRDM16具有抑制白色脂肪细胞形成和促进棕色脂肪细胞形成的作用，PRDM16通过增加线粒体生物发生和激活几种转录因子使米色细胞棕色化[55]，PRDM16从棕色脂肪前体中流失会导致棕色脂肪损失[56]。有学者发现，黑枸杞花青素与冷刺激综合处理可以提高小鼠BAT相关因子PRDM16的表达水平（P＜0.01）[57]，天然化合物吴茱萸次碱可通过激活AMPK-PRDM16轴促进白色脂肪细胞褐变[58]。PRDM16可与PPARγ和锌指蛋白516（zinc finger protein，ZFP516）形成转录复合物，上调UCP1和其他产热基因的表达[59-60]。研究表明，PRDM16基因与肥胖密切相关[61-62]，小鼠WAT中PRDM16的表达增加可促进米色脂肪细胞发育并抑制代谢疾病[63]。

1.2.2.3 PGC-1α

PGC-1α是线粒体生成中最关键的辅助转录因子，通过调节线粒体氧化磷酸化影响骨骼肌和脂肪代谢，还能调控棕色脂肪中许多产热基因的表达[64]，调节脂肪组织中线粒体代谢可能是治疗肥胖的有效辅助手段[65]。有研究表明，游泳运动能抑制生长后期大鼠肩胛部位棕色脂肪质量的下降，并促进其PGC-1α高表达。Kajimura等[66]研究发现PGC-1α可以替代PRDM16/C-端结合蛋白（C-terminal-binding protein，CtBP）复合物中的CtBP-1和CtBP-2激活棕色脂肪基因。

1.2.2.4 C/EBPβ

C/EBPβ是腹股沟白色脂肪（inguinal white adipose tissue，iWAT）和附睾白色脂肪（epididymal white adipose tissue，eWAT）中参与脂肪细胞分化和褐变的许多转录因子的主调节因子。C/EBPβ可与PRDM16结合，促进棕色脂肪细胞分化。C/EBPβ与PRDM16共表达诱导成纤维细胞向棕色脂肪细胞分化[67]。Lee等[67]发现C/EBPβ敲低几乎完全消除了小泛素修饰特异性蛋白酶2（sentrinspecific protease 2，SENP2）-aKO诱导的棕色脂肪细胞特异性基因表达的增加，包括UCP1、PGC-1α和PRDM16。C/EBPβ可以通过调节C/EBPβ的类泛素蛋白修饰分子（small ubiquitin-like modifier，SUMO）化修饰来控制白色和米色或米色样脂肪细胞之间的分化方向，SENP2-C/EBPβ-HOXC10轴在介导iWAT棕色化中起关键作用。

1.2.2.5 BMP7

间充质干细胞是白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞共同的来源，即间充质干细胞在不同的调节因子作用下，可以向白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞分化。BMP7可以促进白色脂肪生成、棕色脂肪细胞分化和产热。BMP7是间充质干细胞向棕色脂肪细胞分化的强有力诱导分子，若BMP7表达增强，则分化为棕色脂肪细胞[68]。在用重组蛋白或编码BMP7的腺病毒载体治疗小鼠的短期研究中，BMP7已被证明可通过诱导非颤抖产热来提高能量消耗。Casana等[69]用肝导向腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）-BMP7载体治疗高脂肪饮食喂养的小鼠和ob/ob小鼠，发现BMP7浓度的升高导致WAT棕色化和BAT的激活，增加能量消耗，并逆转WAT肥大、肝脏脂肪变性、WAT和肝脏炎症，最终导致体质量和胰岛素抵抗的正常化。

1.2.2.6 miRNAs

miRNAs是长18～25 nt的非编码RNA，某些miRNAs在棕色脂肪细胞分化中起重要作用。miRNAs是通过转录后方式调节基因表达的关键组成部分。miRNAs可以控制脂肪生成中的关键代谢过程如脂肪细胞脂肪沉积，分化和棕色脂肪形成[70]。高度保守的RNaseIII核糖核酸内切酶和DiGeorge综合征危象区基因8（DiGeorge syndrome critical region gene 8，dgcr8）是miRNAs生物合成的关键调节因子，分别是形成WAT和BAT的必要物质[71-72]。Walden等[73]研究表明，miR-455表达上调有利于棕色脂肪细胞分化[74]。miR-133已被证明可通过靶标PRDM16在棕色脂肪分化中起关键作用[75]。有研究揭示了miR-155可以通过靶向C/EBPβ促进棕色和米色脂肪细胞形成[76]。Gong Tao等[77]在初步培养的新生幼犬棕色脂肪细胞中进一步研究了miR-144-3p和miR-146α-5p在BAT分化中的作用，测定了miR-144-3p和miR-146α-5p在BAT分化过程中的表达水平。结果表明，随着PPARγ、C/EBPα等成脂标志物的表达，miR-146α-5p在成脂过程中表达显著上调，而在BAT分化过程中呈下调趋势。

1.2.2.7 SREBP-1c

SREBP-1c主要是通过激活PPARγ来间接促进BAT产热。SREBP-1c在成纤维细胞、脂肪细胞、肝细胞和转基因小鼠肝脏中，不仅调节葡萄糖、脂肪酸和三酰甘油代谢关键基因的表达，在肝细胞中也能替代胰岛素以诱导胰岛素靶基因如葡萄糖激酶基因和脂肪酸合酶基因的转录。李娅雯等[78]在HFD小鼠模型中发现，SREBP-1c能通过激活PPARγ降低游离脂肪酸的氧化速率，提高FAS活性，姜酚可通过下调转录因子SREBP-1c使得PPARγ、FAS表达量降低，抑制脂肪酸的合成。

2 调控机体WAT和BAT的活性成分食物来源

目前已经发现或合成了许多棕色和米色脂肪细胞的激活剂，如药理激活剂米拉贝隆[79]、西布曲明、氟西汀和罗格列酮[80]，以及营养激活剂绿原酸[81]、辣椒素[82]、白藜芦醇[83]、姜黄素[84]、类胡萝卜素[85]和花青素[49]。然而，一些药理学激活剂对人体有不良的副作用（如米拉贝隆可以提高心率和血压），因此对新型营养激活剂的研究显得尤为重要[86-87]。

2.1 谷物类

谷物是满足人类日常营养需求的主食，其功能性成分如膳食纤维、多酚和维生素等能够有效参与机体能量代谢，全谷物中活性成分如酚酸、氰基-3-葡萄糖苷、膳食纤维、玉米黄质、叶黄素、植酸、芦丁和二十八烷醇，对棕色脂肪细胞的活性和白色脂肪细胞棕色化都有积极的影响，这些作用主要体现在棕色和白色脂肪细胞的发育、分化和产热过程中[47]。

Aiassa等[41]评估富含α-亚麻酸的奇异籽给药对富含蔗糖饮食（sucrose-rich diet，SRD）喂养大鼠附睾、腹膜脂肪组织中有关WAT重塑、脂肪分解的影响。结果表明，奇异籽能减小SRD饮食喂养大鼠的脂肪细胞体积，增加脂质含量和附睾、腹膜WAT中胶原蛋白的沉积。

绿原酸（5-O-咖啡酰基奎宁酸）是羟基肉桂酸的衍生物，在小麦、玉米和大蒜中被发现[89-90]。据报道，用绿原酸（10、30 μmol/L和50 μmol/L）处理成熟的棕色脂肪细胞，发现其可通过上调产热相关基因的表达、增加线粒体的质子泄漏、减少ATP的产生、刺激线粒体的合成，增强棕色脂肪细胞的UCP1依赖性产热作用[91]。

亚油酸（linoleic acid，LA）具有降血脂、促进细胞生长、减肥、调节免疫等生物活性[92]。Brodie等[93]研究报道，共轭亚油酸（conjugated linoleic acid，CLA）可抑制细胞增殖，在细胞分化诱导期不影响细胞数目但抑制细胞分化，其作用与CLA剂量有关。马宏峰[94]研究发现，LA能抑制HFD小鼠体质量增加，降低血清中总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇水平，提高高脂小鼠血清脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）、肝脂酶和总脂酶活性，从而影响脂质代谢。

2.2 药食同源的食材

目前研究发现，有药食同源价值的食材具有改善高血糖以及高血脂的作用，在抵抗肥胖和糖尿病等代谢性疾病中显现出重要作用，但其对BAT的调控机制鲜有系统的报道。

黑枸杞花青素可以诱导小鼠WAT棕色化，降低小鼠体质量，改善小鼠血脂水平及调节脂代谢[57]。张文颖[49]研究发现黑枸杞花青素可激活AMPK/乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase 1，ACC1）信号通路，抑制ACC1的表达，抑制FA的合成和氧化，减少脂质沉积，促进WAT棕色化，可对肥胖的治疗发挥作用。研究发现，花青素可能对高海拔环境下抑制由HFD诱导的肥胖和促进动物WAT棕色化起协同作用，进一步通过小鼠实验发现花青素是通过抑制解整合素金属蛋白酶17（A disintegrin and metalloprotease 17，ADAM17）激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信号通路，从而促进WAT 棕色化、抑制脂质沉积[95]。黄芪具有抗肿瘤[96]、抗氧化并能清除自由基[97]、抗动脉粥样硬化等作用[98]。刺芒柄花素是黄芪促进产热的关键组分，也是黄芪的功效组分，Nie Tao等[99]研究发现，刺芒柄花素通过激活PPARγ，PPARγ和RXRα形成异质二聚体，异质二聚体与UCP1的启动子区域结合后共激活UCP1转录，促进脂肪细胞产热。有学者通过探究刺芒柄花素对UCP1基因敲除细胞或小鼠的干预作用，证明了刺芒柄花素是通过UCP1依赖的方式促进棕色脂肪细胞产热及细胞呼吸[100]。沙棘果油提取物可以控制黄金叙利亚仓鼠体质量和脂肪组织质量，缓解脂肪堆积，可影响AMPK和Akt通路中关键基因的表达，促进AMPK和Akt蛋白的磷酸化[101]。Akt最重要的生理功能之一是刺激葡萄糖摄取以响应胰岛素[102]，AMPK可以激活PI3K/Akt信号通路，导致糖原合酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3 β，GSK3β）的特定亚型失活，从而增强谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）的表达并调节葡萄糖转运活性[103]。乌梅丸主要由药食同源材料乌梅肉组成，乌梅丸通过抑制Toll样受体3（Toll-like receptor 3，TLR3）/白细胞介素6（interleukin，IL-6）/Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）/信号传导及转录激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）途径抑制白色脂肪细胞的肥大和增生，通过激活BMP7/Smad1/5/9通路促进BAT产热[104]。桦树茸作为中药中的一种药食同源的真菌，提取物能明显激活小鼠棕色脂肪，使脂肪细胞变小数目增多，WAT出现棕色化，UCP1及产热相关蛋白表达上调[105]。

2.3 果蔬

柠檬烯主要存在于柑、甜橙、柠檬、橘、葡萄柚等水果中，Lone等[106]发现柠檬烯通过激活β3-AR和细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）信号通路促进UCP1表达，使3T3-L1细胞棕色化。经辣椒素活化后的瞬时受体电位香草醛亚家族1（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）受体可通过调节PPARγ和SREBP-1的表达抑制脂肪细胞的分化，这一过程可能与TRPV1对细胞内Ca2＋浓度的调控有关[82]。从芒果中提取的芒果苷（mangiferin，MF）可以改善肥胖，常并被用作抗氧化剂、抗炎剂、抗菌剂和抗癌药物。MF能增加棕色脂肪细胞分化过程中的耗氧量，增加线粒体DNA量，改善线粒体呼吸功能[107]。Rahman等[108]发现MF可通过抑制PTEN诱导假定激酶1-泛素蛋白连接酶（PTEN induced putative kinase 1-parkin RBR E3 ubiquitin protein ligase，PINK1-PRKN）介导人微管相关蛋白轻链3B依赖性的线粒体自噬，在C3H10T1/2间充质干细胞中诱导形成棕色或米色脂肪，进一步研究发现MF通过激活C3H10T1/2间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）中的β3-AR依赖性蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）-p38 MAPK信号诱导褐变。芦丁是一种从芸香叶、西红柿和荞麦等植物中提取的黄酮醇糖苷，具有广泛的药理活性，包括抗氧化、抗炎和抗糖尿病作用[109-110]。芦丁能够诱导WAT棕色化、促进BAT活化，这与AMPK通路密切相关[111]。反式白藜芦醇是一种存在于红葡萄皮、蓝莓、覆盆子、桑葚和花生中的天然多酚化合物，其被靶向的纳米颗粒包被递送后能选择性地与脂肪干细胞上的糖化位点缺陷的聚糖受体结合，促进脂肪干细胞棕色化[112]。

3 利用白色和棕色脂肪组织对机体疾病的调控

肥胖、脂肪肝、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病都是由过量食用引起的代谢性疾病。现有的药物分子有副作用，并导致其他疾病的发展（奥利司他引起血管性水肿和月经紊乱，醋酸甲地孕酮引起高血压和失眠）。通过增强脂质消耗和增加非颤抖产热可能是针对肥胖或与肥胖相关的代谢紊乱的有利治疗策略。棕色脂肪既能促进能量消耗，改善机体代谢，又可以调节内分泌，现已成为治疗代谢疾病的新靶点。

3.1 预防和治疗肥胖

肥胖困扰着超过40%的美国成年人，它与包括2型糖尿病、心血管疾病，甚至一些癌症在内的多种疾病相关[113-114]。虽然体育锻炼能够增加一定的能量消耗，但并不足以引起体质量下降。棕色和米色脂肪细胞的激活可使耗能增加、体质量减轻以及胰岛素敏感性增加[115]。AMPK是治疗糖尿病和肥胖的分子靶点[116]，一些天然产物，如虫草素和白藜芦醇，可通过激活AMPK途径诱导WAT棕色化并改善肥胖[117-118]。有研究发现花青素可以通过增加人体脂肪细胞中脂肪素表达和胰岛素敏感性来控制肥胖[119]。紫玉米花青素给药（400 mg/kgmb）可显著降低HFD小鼠的体质量、附睾脂肪量、总胆固醇和总甘油三酯水平，下调PPARγ、C/EBPα和SREBP-1c的表达，同时上调PPARα、PGC-1α、PRDM16和FGF21的表达，诱导肝脏AMPK活化从而导致脂肪酸合酶的减少和脂肪酸氧化的增加[120]。富含阿魏酸和花青素的玉米可通过调节TLR和AMPK信号通路来预防肥胖，减少脂肪生成和脂肪炎症，促进能量消耗[121]。花青素-3-葡萄糖苷（cyanidin-3-O-glucoside chloride，C3G）是一种广泛分布于人类饮食中的花青素化合物，可通过增加线粒体生物发生和功能来促进BAT和iWAT的产热和能量消耗，保护小鼠免受HFD导致的肥胖[122]。葡萄籽粉（grape seeds powder，GSF）能降低肥胖小鼠的体质量增加、肝脂水平和部分血清生化水平，增加肥胖小鼠BAT的能量消耗和产热，影响UCP1和WAT中的其他代谢相关基因的表达，可预防C57BL/6J小鼠饮食诱导的肥胖[123]。富含多酚的无花果果皮和种子粉末可防止HFD消耗引起的体质量增加和肥胖，降低血浆瘦素浓度，激活BAT，增加UCP1、PPARγ和PGC-1α基因表达水平[124]。猕猴桃种子油（kiwi seed oil，KSO）作为猕猴桃加工的副产品，富含不饱和脂肪酸，Qu Linlin等[125]研究发现连续补充12 周KSO可显著降低肥胖C57BL/6小鼠体质量、腹股沟脂肪组织质量，增加产热相关基因（PPARγ、UCP1、PGC-1α和PRDM16）表达，显著降低厚壁菌与拟杆菌属比例，有助于改善肥胖。因此，诱导WAT向BAT转化和激活BAT已成为治疗肥胖症等代谢疾病的新策略。

3.2 糖尿病

2型糖尿病是由于胰岛素抵抗导致持续的髙血糖、影响胰岛素的分泌而引起的[126]，可引发一系列并发症如慢性肝病[127]。近年许多研究表明，生物活性因子能通过调节BAT来实现降血糖的作用，为此深入探讨BAT和糖尿病的调节机制有助于新型糖尿病食疗因子的发掘，进而控制糖尿病的发病率。有研宄发现BAT移植可改善小鼠的葡萄糖耐量及胰岛素抵抗，对糖尿病的预防和治疗有一定的积极作用[128]。桦树茸提取物对于HFD联合链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导的2型糖尿病小鼠血糖和血脂具有一定的改善作用[108]。糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最严重的并发症之一。蔡迎迎[129]使用HFD联合STZ诱导2型糖尿病小鼠后，采用BAT移植或者给予β3-AR激动剂激活了内源性BAT，释放的脂肪因子激活了下游AMPK-SIRT1-PGC1α信号通路，从而改善了糖尿病引发的肾炎等肾脏疾病。Xu Ruodan等[130]构建了一个以肽为基础的高密度脂蛋白（peptide-based high-density lipoprotein，pHDL）微流体，在T2DM实验模型中，pHDL可以激活BAT，有助于对血脂异常和高血糖的治疗。葛根芩连汤通过激活PPARα/RXRα和SIRT1信号通路促进由高脂喂养加小剂量STZ诱导的糖尿病大鼠肩胛BAT分化成熟，增加能量消耗，有助于减轻机体糖脂代谢紊乱、改善糖尿病症状[131]。

4 结 语

目前功能活性因子通过UCP1依赖和非依赖2 种途径调控脂肪组织产热，涉及到的产热基因调控机理主要是功能因子干预后通过直接或间接作用调控WAT棕色化基因β3-AR、PGC-1α、PPARγ、MicroRNA-196a、RXRα、SIRT1、COX-2、GLUT-4和BAT产热基因UCP1、PRDM16、PGC-1α、C/EBP、BMP7、miRNAs、PPARγ在机体脂肪代谢和能量代谢中的表达，使机体脂肪组织以热量的形式消耗，表现出代谢平衡的状态。

生物体若长期处于一种能量代谢失衡的状态，就会引发肥胖、内分泌紊乱等症状，通过药物或外界刺激激活BAT组织，增强BAT的活性，能为能量失衡引发的代谢性疾病提供潜在的治疗方法。近年来对BAT的多数研究主要集中在如何将WAT转化为BAT、如何激活BAT或者增强其活性，但对BAT新型营养激活剂的研发还有待深入研究[132]。进一步挖掘促进WAT棕色化、激活BAT和米色脂肪的生物活性因子也将成为开发预防和治疗代谢性疾病食疗因子的新途径。

目前，关于食品中生物活性因子对WAT棕色化和BAT的激活研究处于探索阶段。现有研究表明，影响BAT功能的因素较为复杂，探究新型食疗因子激活剂作为BAT的激活靶点进行靶向识别有一定的难度，故而开发食品中功能活性成分作为治疗能量代谢方面疾病的新型营养激活剂，仍有较大难度，但以BAT为靶向治疗代谢紊乱征对肥胖、糖尿病等代谢性疾病的临床研究具有非常重要的意义，有待深入探索WAT棕色化或BAT激活通路中关键产热标志性分子蛋白及基因水平的表达，进一步验证并明确食品中功能活性因子对机体BAT功能的影响及具体作用机制，能为肥胖及其相关代谢性疾病的防治提供新的科学依据。