女性精神分裂症患者血清性激素水平与认知功能相关性研究

胡林云 崔 明 曹迎春 李 枫

最近的研究越来越广泛地指出性激素以及下丘脑-垂体-性腺轴在精神分裂症的认知障碍中的重要性。已有较多证据支持性激素在中枢神经系统中的性腺外作用，特别是它们对认知功能和衰老相关的神经退行性障碍以及精神障碍的影响[1]。来自临床、流行病学和基础研究的越来越多的证据表明，雌激素的主要成分雌二醇对神经以及认知功能可产生保护作用[2]。为了充分和深入了解认知功能障碍发生与性激素水平之间的关系，有助于采取有针对性以及个性化的措施预防和治疗认知功能损伤，进而提高精神分裂症患者的认知功能与远期预后水平，本研究探讨女性精神分裂症住院患者多种性激素水平以及认知功能障碍之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2021 年4 月-2022 年10 月于本院住院治疗的125 例女性精神分裂症患者为研究对象。①纳入标准：均符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类第十次修订版》（ICD-10）中关于精神分裂症的诊断标准；年龄20～70 岁；均为女性，且处于月经来潮后第5～10 天；患者或其家属理解并同意参与研究并签署书面知情同意书；受教育年限≥6 年，即小学及以上文化并能够理解认知功能测定内容；汉族。②排除标准：既往患有严重脑器质性精神障碍；患有严重躯体疾病；既往共患严重物质依赖者；孕妇和哺乳期妇女；患有垂体瘤、多囊卵巢综合征等内分泌疾病；正在服用性激素及相关药物。本研究共收集143 例女性患者，由于未完成抽血及量表测查或资料缺失，最终125 例女性完成本研究及随访并纳入统计分析。患者平均年龄（37.52±9.70）岁，受教育年限（9.55±3.30）年。患者组血清性激素水平：LH[7.60（4.46，17.07）mIU/mL]，FSH[6.77（4.55，10.74）mIU/L]，PROG[0.65（0.40，4.53）ng/mL]，PRL[48.77（26.61，74.61）ng/mL]，TESTO[0.52（0.31，0.66）ng/mL]，E2[52.23（30.36，109.76）pg/mL]。

1.2 研究方法

1.2.1 性激素浓度检查 受试者经8～12 h禁食，于早晨5:30 空腹抽取外周静脉血8～10 mL，置于促凝管内静置0.4 h，以3000 r/min速度离心，提取上层血清置于-80 ℃冰箱保存，使用化学发光法测定黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、血清泌乳素（PRL）、孕酮（PROG）、睾酮（TESTO）、雌二醇（E2）浓度。

1.2.2 认知功能评估 对精神分裂症患者的认知功能评定采用神经心理状态评定量表（RBANS）和Stroop色词测验（CWT）。①RBANS测验，共包括12 项分测验：词汇学习、故事复述、图形临摹、线条定位、图画命名、语义流畅性、数字广度、编码测验、词汇回忆、词汇再识、故事回忆以及图形回忆。12 项测验一共评定五方面神经认知功能状况：即刻记忆、延迟记忆、视觉空间结构、语言以及注意力。得分越高，则代表受试者认知功能越好。②Stroop色词测验，分为4 步，首先出示由红、黄、蓝、绿四种颜色的字组成的单字卡片A，要求被试者尽可能快而正确地读出汉字；其次出示由红、黄、蓝、绿四种颜色的圆点组成的单色卡片B，要求被试者尽可能快而正确地读出颜色；然后出示双字双色卡片C，上面四种不同颜色的汉字由四种不同颜色来印刷，要求被试者分别尽可能迅速而准确地读出字的颜色和汉字。记录受试者读完每张卡片消耗的时间，正确阅读个数，错误阅读个数。量表由2 名经验丰富并经过专门培训的精神科医师完成，研究开始前对2 名高年资精神科医生进行量表一致性培训。

1.3 统计学分析 采用SPSS 26.0 统计软件分析数据。年龄等符合正态分布的数据采用描述，性激素等非正态分布数据采用M（QL，QU）描述。首先控制年龄和受教育年限，采用偏相关分析探索性激素与认知功能的相关性；其次采用多元线性回归分析，将认知功能作为因变量，将性激素、年龄以及受教育年限作为自变量，分析认知功能及性激素的关系。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者性激素水平与Stroop色词测验相关性 女性精神分裂症患者LH与单色错误数存在显著正相关（r=0.226，P=0.012）；FSH与单色错误数存在显著正相关（r=0.223，P=0.013），与双色错误数呈正相关（r=0.217，P=0.016）；PROG与单字耗时呈显著负相关（r=-0.180，P=0.047），双色错误数呈显著负相关（r=-0.199，P=0.028）。TESTO与单色耗时存在显著负相关（r=-0.183，P=0.043），与双色错误数存在显著负相关（r=-0.229，P=0.011），与双色耗时存在显著负相关（r=-0.239，P=0.008）；E2 与双色耗时存在显著负相关（r=-0.368，P＜0.001）。

2.2 患者性激素水平与RBANS相关性 E2与RBANS测验总分呈显著正相关（r=0.196，P=0.030），与即刻记忆得分（r=0.202，P=0.025）、语言功能得分（r=0.179，P=0.048）呈显著正相关；LH与RBANS测验总分呈显著负相关（r=-0.218，P=0.015），与语言功能得分呈显著负相关（r=-0.218，P=0.015）；FSH与RBANS测验总分呈显著负相关（r=-0.179，P=0.048）；PROG与语言功能得分呈显著正相关（r=0.204，P=0.023）；TESTO与即刻记忆得分呈显著正相关（r=0.197，P=0.029）。见表1。

表1 RBANS与性激素的关系

2.3 多元回归分析 排除年龄的干扰后，女性精神分裂症患者RBANS总分值与LH水平呈显著负相关（β=-0.291，P=0.032），与E2 呈显著正相关（β=0.034，P=0.037），与受教育年限呈显著正相关（β=2.248，P＜0.001）。见表2。

表2 RBANS与性激素的多元回归分析

3 讨 论

认知缺陷或认知功能障碍是精神分裂症患者中长期存在的重要症状，并严重影响精神分裂症患者的生存质量与康复结局。影响精神分裂症患者神经认知功能的因素众多，其中之一就是性激素。研究显示，与女性相比，男性患精神分裂症的风险更大，与精神分裂症相关的认知功能障碍更严重[3]，性激素与患精神分裂症的风险及多种症状严重程度有关[4]。

本次研究结果发现，精神分裂症女性患者外周血血清雌二醇（E2）水平与其认知功能水平有显著正相关性，雌二醇水平越高，则患者的即刻记忆、语言功能两方面以及整体认知功能越好，这与之前大多数研究保持一致[5]。雌二醇是主要的女性性激素，实践与研究均显示，例如绝经期、分娩后和月经周期中的黄体期末期等女性雌激素水平突然下降时期的精神障碍发病率较高[6]，因此提出精神分裂症的雌激素功能不足/雌激素缺乏假说。过去十几年越来越多的证据表明，雌激素一方面可以通过和多巴胺信号系统之间的联系来保护大脑免受神经毒性损伤，进一步降低罹患精神分裂症的患病风险和保护认知功能[7]。另一方面，雌激素具有直接的神经保护作用，例如通过减少神经炎症，促进突触可塑性来提高认知[6]。最近的研究已经在关注通过调节性激素及其受体来辅助精神分裂症患者的治疗，选择性雌激素受体调节剂（例如雷洛昔芬等）可以作为辅助治疗来提高精神分裂症患者的认知功能和精神症状，目前有少量的临床证据也初步证实经雷洛昔芬治疗后女性认知功能和精神分裂症症状得到改善[5]。

本研究结果还提示，促黄体生成素较低的女性精神分裂症患者的认知功能水平较高。黄体生成素（LH）波动性地释放有助于生殖系统的发育和维持。越来越多的证据支持LH在中枢神经系统中的性腺外作用，特别是它与认知和衰老的可塑性以及与年龄相关的退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病关系密切。外周血高LH水平与认知能力下降之间存在相关性，在啮齿动物中的早期研究表明，转基因小鼠LH过表达，或在没有任何雌激素操作的情况下，用人LH进行外源性治疗，会损害其工作记忆[8]。关于LH增加可能影响相关认知能力下降的机制，一种假设认为LH穿过血脑屏障，与促黄体激素受体结合而导致认知能力的下降[5]，但具体作用机制仍亟待阐明。

下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）功能失调可能参与女性精神分裂症患者认知障碍的病理生理过程，内源性E2 可能是其认知功能的保护因素之一，内源性LH可能是认知功能损害的危险因素之一。本研究有助于深入理解多种性激素水平对精神分裂症女性患者的认知功能的影响，有助于为如何改善认知功能提供更多和更个性化的思路，有助于提高精神分裂症的远期预后水平。本研究有几个不足之处，研究对象为女性精神分裂症患者且样本量较小，结论不适用于其他群体；研究未设置健康对照组，可能对结果产生影响，后续研究应对此进一步完善，并增加对这一群体认知水平的干预性研究。