甲状腺癌患者雌、孕激素受体及VEGF表达与临床预后的关系

张俊,蔺瑞银,李庆丰

(安阳市肿瘤医院 头颈甲状腺外科,河南 安阳 455000)

甲状腺癌(thyroid carcinoma,TC)为临床常见内分泌系统恶性肿瘤之一,据调查,TC患病率约占内分泌肿瘤的95%,且近年来,受多种因素影响,其患病率逐年攀高,已逐渐成为患病率增长最快的恶性肿瘤[1-3]。研究指出,TC患者临床预后较好,但因疾病进展等因素也可致使患者预后情况不同[4-5],及时判别TC患者病情进展情况及寻找预后相关因素尤为关键。国内外研究表明,雌激素及孕激素均可促进变异滤泡上皮细胞的增殖、分化,影响肿瘤恶性转化,二者主要通过与雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)结合而发挥作用[6-7]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)为肿瘤新生血管形成最主要的生物因子之一,有研究指出,VEGF及其主要受体表达异常是肿瘤组织恶性转化过程中新生血管形成的始动因素[8-9]。基于此,本研究观察TC患者癌组织ER、PR及VEGF表达,分析其与预后的相关性,旨在为临床工作提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取安阳市肿瘤医院2019年1月至2022年1月收治的105例TC患者。纳入标准:符合TC诊断标准[10],并经术后病理组织切片证实;患者或其家属对研究知情同意,且具有详细完整的病历资料。排除标准:术前其他抗癌治疗者;伴有其他恶性肿瘤者;合并主要器官功能障碍者;伴有免疫缺陷疾病或血液疾病者。本研究经安阳市肿瘤医院医学伦理委员会审批(批号20230728)。

1.2 研究方法

(1)组织标本ER、PR及VEGF检测,收集TC患者癌组织,标本连续切片为4 μm,进行HE、SP法酶标组化染色,设定阳性与阴性对照,以PBS代替一抗、已知阳性片分别作为阴性、阳性对照。由2位病理医生双盲下观察、诊断,阳性细胞半定量标准:阳性细胞数不足10%、10%～25%、26%～50%、51%～75%、75%以上依次记为0～4分。染色程度半定量标准:淡黄色、棕黄色、棕褐色依次记为1～3分。阳性细胞及染色程度评分乘积为最终得分,>2分为阳性,否则为阴性。(2)标本检测细目及步骤,参照《临床甲状腺病学》[10]获取下列各种情况下TC患者 ER、PR及VEGF阳性率:①不同肿瘤大小(直径<4 cm与≥4 cm);②年龄(<60岁与>60岁);③不同病理类型(乳头状癌、未分化癌、滤泡状癌及髓样癌);④不同性别(男与女);⑤临床分期(Ⅰ+Ⅱ期与Ⅲ+Ⅳ期);⑥分化程度(高、中及低);⑦淋巴结转移(有与无),从而得出其表达与临床病理特征间关系。(3)随访情况,以信函随访方式,调查105例TC患者1 a内生存率。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 癌组织中ER、PR及VEGF表达与临床病理特征的相关性

TC患者癌组织ER、PR及VEGF阳性率在肿瘤直径、临床分期及淋巴结转移方面比较,差异有统计学意义(P<0.05)。相关性分析可知,TC患者癌组织ER、PR及VEGF阳性表达与肿瘤直径、临床分期及淋巴结转移相关(P<0.05)。见表1、2。

表1 不同临床病理特征患者癌组织中ER、PR及VEGF表达比较[n(%)]

表2 癌组织中ER、PR及VEGF表达与临床病理

2.2 预后生存分析

癌组织中ER、PR与VEGF阳性表达患者1 a生存率低于阴性表达患者(P<0.05)。见表3。

表3 ER、PR与VEGF阳性与阴性表达患者

2.3 影响TC患者预后的多因素Cox回归分析

Cox回归分析可知,ER、PR与VEGF阳性表达、临床分期、肿瘤直径及淋巴结转移均为影响TC患者预后的危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响TC患者预后的多因素Cox回归分析

3 讨论

相关研究表明,ER、PR检测在肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤基础研究、辅助诊疗及疾病预后预判中发挥重要作用[11-12]。TC作为内分泌相关恶性肿瘤之一,流行病学显示,女性TC患病率是男性的3～4倍,尤其是育龄期女性患病率较青春期明显增加,绝经后患病率下降[13-14],因此认为TC发病的性别差异可能与性激素有关,但关于TC发生发展中,性激素是否发挥作用,仍存在一定争议。

本研究显示,TC患者癌组织ER、PR表达与淋巴结转移有关,提示ER、PR过表达可能参与TC病情进展。肿瘤细胞转移是恶性肿瘤主要死因之一,TC患者病情进展较慢,具有较好预后,但往往伴有淋巴结转移。肿瘤细胞转移过程,原发部位需癌细胞脱离,进入周围基质、淋巴或循环系统,黏附于内皮细胞壁,并迁移至血管外,向远处浸润,进而形成新的转移病灶。癌细胞转移涉及细胞黏附蛋白、细胞外基质降解减少等步骤[15],而雌孕激素可通过调控上皮细胞钙黏蛋白、基质金属蛋白酶活性,增强癌细胞转移及侵袭力[16],充分证实了TC患者癌组织ER及PR阳性表达与淋巴结转移有关。此外,TC患者癌组织ER、PR表达与肿瘤直径、临床分期有关,说明ER、PR过表达可通过激发肿瘤细胞增殖、转移潜力,促使肿瘤病灶生长,加速病情进展。进一步研究显示,癌组织中ER、PR与VEGF阳性表达患者1 a生存率低于阴性表达患者,且Cox回归分析显示,影响TC患者预后的危险因素包括ER、PR、VEGF阳性表达及临床分期、肿瘤直径、淋巴结转移,分析原因,可能是由于ER、PR高表达的肿瘤细胞可加速新生血管形成,增强癌细胞转移及浸润能力,促进病情发展,甚至转移,进而增加患者死亡风险。因此,重视TC患者病理特征同时,检测ER、PR及VEGF表达,有助于辅助临床医生预判患者预后。

4 结论

TC患者ER、PR与VEGF表达均为TC患者预后的危险因素,可作为疾病预后预判的生物学指标。但本研究样本量较小,加之人力资源及科研经费缺乏等影响,未进行更加深入的动物研究,有待临床日后进一步挖掘证实。