肿瘤标志物水平与晚期肺腺癌免疫联合化疗效果的相关性

李慎柯,余佳佳,赵隽,温松,于法明,姜东亮

(1.濮阳市油田总医院 呼吸科,河南 濮阳 457001;2.新乡医学院,河南 新乡 453000)

近年来随着肿瘤免疫治疗的研究与应用,相关的免疫检查点抑制剂(immune check-point inhibitors,ICIs)的应用范围越来越广,其抗肿瘤活性高,不良反应少,成为联合治疗恶性肿瘤的重要组成部分,肿瘤患者的治疗效果得到较大改善[1]。由于免疫治疗存在假性进展可能,实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST)[2]不能完全满足当前免疫治疗大背景下的临床需求。虽然近年来实体瘤免疫疗效评价标准(immune response evaluation criteria in solid tumor, iRECIST)已经应用于临床,但是相关临床数据库仍不完善,数据共享受限,对于假性进展等仍需再验证才能完成评估。既往研究表明血清肿瘤标志物可为肿瘤疗效评价提供辅助参考依据[3],近几年指南已经推荐免疫联合化疗作为晚期肺腺癌治疗的一线标准[4]。但目前尚无肿瘤标志物变化与肺腺癌免疫联合化疗效果相关性评估的报道。本研究选取晚期肺腺癌免疫联合化疗患者,探究其肿瘤标志物水平变化与免疫联合化疗效果之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2019年4月至2021年12月濮阳市油田总医院收治的晚期肺腺癌免疫联合化疗患者为研究对象。一线治疗32例,二线治疗25例,三线治疗6例。纳入标准:ⅢB～Ⅳ期的肺腺癌患者(有病理学支持),分子病理报告未发现阳性突变靶点;Karnofsky评分≥80分[5];具有可测量病灶,转移灶部位包括肝、肺、骨、淋巴结等;完成6个周期治疗并存在可连续性评价的肿瘤标志物数据,所选标志物均为肺癌常用肿瘤标志物[6];诊疗数据完整。排除标准:合并基础性免疫性疾病。符合纳入标准的共63例,其中男41例,女22例;年龄41～79(64.25±8.93)岁。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

所有入组患者均接受免疫联合化疗,免疫治疗使用卡瑞利珠单抗;化疗方案为培美曲塞500 mg·m-2及顺铂75 mg·m-2。培美曲塞预处理:地塞米松3.75 mg,口服,1日2次(培美曲塞用药前1 d、当天、用药后1 d使用)。免疫治疗1 d为1个周期,每个周期需间隔21 d,治疗6个周期。

1.3 血清肿瘤标志物的检测方法

在治疗前及治疗6个周期后,采集患者早晨空腹静脉血,常规离心后取血清备用,采用ABBOTT I2000SR型全自动化学发光免疫分析仪检测血清肿瘤标志物水平。检测方法按说明书步骤执行。

1.4 血清肿瘤标志物指标

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen21-1,CYFRA21-1)。正常参考值:CEA<5.0 μg·L-1,CA125<35 U·mL-1,CA19-9<37 U·mL-1,CYFRA21-1为0～2.4 μg·L-1。

1.5 近期疗效的评价标准

治疗6个周期后进行疗效评价,根据RECIST评价标准进行评价。完全缓解(complete response,CR):所有目标病灶消失。部分缓解(partial response,PR):病灶基线长径缩小≥30%。疾病稳定(stable disease,SD):病灶基线长径有缩小但处于PR与SD之间。疾病进展(progressive disease,PD):病灶基线长径增加≥20%。其中CR、PR、SD为疾病控制,PD为治疗无效。经过治疗后PR有33例,SD有19例,PD有11例,无CR患者。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 不同疗效患者血清肿瘤标志物水平

治疗6个周期后,PR组患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平均较治疗前降低(P<0.05);PD组患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平均较治疗前升高(P<0.05);SD组患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 治疗后不同疗效的晚期肺腺癌患者血清肿瘤标志物水平比较

2.2 治疗前后患者血清肿瘤标志物水平

治疗6个周期后,63例患者的血清CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平与治疗前比较,差异有统计学意义(P<0.05);治疗前后血清CEA水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 治疗前后患者血清肿瘤标志物水平比较

3 讨论

肺癌是发病率和致死率最高的恶性肿瘤,肺腺癌占所有肺癌的40%左右[7-8]。近年来免疫治疗是晚期肺癌治疗的新方向,目前应用于临床的免疫评效方法iRECIST标准存在缺陷[9-10]。现在应用于免疫治疗评效的新方法如PET-CT及循环游离DNA都各有优劣[11-13],但辐射性及费用高等限制了其在临床上的普遍应用。较多临床研究提示,肿瘤标志物联合检测对肺肿瘤的诊断治疗及疗效评价具有一定参考价值[14-16]。但尚无相关研究证实肿瘤标志物水平与免疫联合化疗效果的关系,本研究通过监测晚期肺腺癌免疫联合化疗后患者的肿瘤标志物变化与疗效之间的关系,以期望能发现新的肿瘤评价方法,可用于鉴别联合免疫治疗后可能出现的假性进展[9,17-18]、延迟反应[18]和疾病超进展[19]等。

本研究结果显示:治疗6个周期后,不同疗效的晚期肺腺癌患者肿瘤标志物水平不同,PR患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平较前降低,PD患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平较前升高,SD患者血清CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平治疗前后无明显变化。这说明血清中CEA、CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平可在一定程度上反映晚期肺腺癌患者免疫联合化疗的效果。治疗前后63例患者的血清CA125、CA19-9及CYFRA21-1存在差异,血清CEA无明显差异。以往研究发现CEA在腺癌中的敏感度可达88.1%[20-21],表达水平与肺癌治疗及复发具有相关性[22]。本研究结果显示治疗前后CEA差异无统计学意义,这与既往研究不同,可能是免疫治疗影响了CEA的变化,这需要扩大样本量来进一步验证。CA125被证实在肺癌组织中存在较高的表达性,可用于辅助肺癌的诊疗[23-24];CYFRA21-1与CEA可以联合评价NSCLC化疗效果,其敏感度可高达81%[25]。宋春青等[26]研究发现EGFR-TKI靶向治疗后CYFRA21-1及CA19-9水平降低与治疗效果相关,与本研究结果相似。因此考虑肿瘤标志物水平变化可在晚期肺腺癌免疫联合化疗中作为辅助疗效评价指标。虽然肺癌经免疫治疗后假性进展的情况并不常见(0.6%～5.8%[27]),但鉴于免疫治疗在肺癌患者中的使用越来越多,准确识别和评估假性进展将越来越重要。结合本研究,认为血清肿瘤标志物水平结合影像学结果可以作为晚期肺腺癌免疫联合化疗后的效果评价指标,以弥补临床上仅仅以影像学手段为主的疗效评价体系的缺陷,在免疫治疗方面具有重要的临床意义。

4 结论

传统的肿瘤疗效评价体系可能无法满足目前肿瘤免疫联合化疗效果评估的要求,晚期肺腺癌患者的CA125、CA19-9及CYFRA21-1水平变化与肿瘤负荷变化具有相关性,可为晚期肺腺癌患者的免疫联合化疗效果评价提供辅助参考依据,也可为鉴别肿瘤免疫治疗后出现的假性进展、延迟反应及疾病超进展提供帮助,但CEA在免疫联合化疗效果评价中的作用还需进一步验证。