动脉导管未闭与支气管肺发育不良发生风险相关性的Meta 分析

张艳妮，李世玲，邓 春

（重庆医科大学附属永川医院新生儿科，重庆 402160）

支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早产儿的一种慢性肺部疾病，是由发育中的未成熟肺的损伤和修复之间的失衡引起的。肺泡简化和肺血管畸形是大多数BPD 患儿的组织病理学特征[1]。早产儿BPD 的发生是一个多因素的过程，包括产前和产后暴露。BPD 的变化始于子宫，受到产前类固醇、胎龄、出生体重、性别和母体炎症的影响。出生后则受机械通气、过量氧气暴露、出生后感染、营养和生长以及某些药物的影响[2-4]。动脉导管是胎儿循环中一种特殊的结构，在出生后的适应过程中会自动闭合。然而，高达70%的极早产儿在心肺转换期后可能有持续性动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）。这一人群中的PDA 与新生儿发病率的增加有关[5]。PDA 也被认为是BPD 的危险因素，特别是在使用机械通气超过48 h 的婴儿中[6-8]。目前，越来越多的研究认为，对动脉导管分流范围或分流时间的全面评估相比，单纯的动脉导管未闭合并不是BPD 的重要危险因素。本研究该领域的相关文献进行荟萃分析，以阐明动脉导管的管径大小是否与早产儿的BPD 有关。

1 资料与方法

1.1 资料来源计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网（CNKI）和万方数据库，检索时限从建库至2022 年10 月，查找有关动脉导管未闭与支气管肺发育不良的研究，同时追溯相关文献的参考文献，语种限中文和英文。本次研究遵守系统审查和荟萃分析（PRISMA）准则首选报告项目提出的建议[9]，并已在Prospero 上进行注册，编号为CRD42022364147。

1.1.1 英文文献检索词和检索式 以PubMed 为例：((((Ductus Arteriosus,Patent) OR (patent ductus arteriosus)) OR (ductus arteriosus)) OR (PDA)) AND(((Dysplasia,Bronchopulmonary) OR (Bronchopulmonary dysplasia)) OR (BPD))。

1.1.2 中文文献检索词和检索式 以CNKI 为例：((篇关摘='支气管肺发育不良') AND (篇关摘='动脉导管未闭'))。

1.2 文献纳入标准 ①研究类型：病例对照研究或队列研究；②研究对象：支气管肺发育不良的早产儿和正常早产儿中患有动脉导管未闭的部分早产儿；③提供了可以用来分析PDA 和BPD 之间关系的基本数据；④有完善超声心动图检查用来估计动脉导管分流的严重程度。

1.3 文献排除标准 ①无法提取原始数据且通过各种渠道索取无果，数据计算有误或质量较差的文献（NOS 评分＜3 分）；②对于重复发表的文献，只收集所选研究方法描述的最详细、最完整的研究数据；③综述、病例报告、病例分析、社论、动物研究、细胞研究。

1.4 文献筛选 由2 名审查员根据纳入和排除标准独立筛选文献，从筛选的研究中提取数据，第3 名审查员检查数据提取的完整性和准确性。

1.5 资料提取 从每项研究中提取的数据包括第一作者姓名、发表年份、研究区域、数据中心数量、样本量、研究设计、动脉导管未闭的持续时间和分流程度、孕周和出生体重等。

1.6 文献质量评价 使用纽卡斯尔-渥太华量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）分别对纳入研究进行质量评价。该量表总分为9 分，由选择偏向（0～4 分）、可比性（0～2 分）和结局（0～3 分）组成。3名评估者独立评估每项研究的方法质量，任何差异都通过讨论解决。1～3、4～6、7～9 分分别为低、中、高质量文献。

1.7 统计学方法 使用RevMan5.4 软件对研究进行Meta 分析。异质性检验采用I2统计量和P值检验，若无显著异质性（P＞0.10，I2＜50%），则采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。同时应用敏感性分析，逐个将每个研究从分析中移除，比较取出前后的OR值。当OR值有重大变化时，选择排除异质性较大的文献。纳入文献是否存在偏倚采用漏斗图进行评估。

2 结果

2.1 文献检索结果及特征 共检索到文献7359 篇，其中中文文献876 篇，英文文献6483 篇。排除重复发表文献3087 篇，初步阅读标题或摘要剔除文献4250 篇，因缺乏相关暴露、必要的结果或无法获得全文等排除18 篇文献，最终纳入6 篇文献[5，10-14]。文献筛选流程见图1。6 项研究均为回顾性队列研究，包括424 例支气管肺发育不良患儿和1024 例正常早产儿，所有研究都发表于2012-2022 年，5 项研究为胎龄＜28 周的早产儿[5，10-13]，3 项研究在欧洲进行[5，13，14]，1 项在我国[12]，2 项在美国[10，11]。所有研究都描述了PDA 和BPD 的诊断标准，包括临床表现和超声心动图。纳入研究的一般情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献偏倚风险评估 在6 项研究中，4 项研究的评分在7 分以上[5，11，12，13]，2 项研究的评分为6 分[10，14]，见表2。

表2 纳入研究的偏倚风险评估

2.3 Meta 分析

2.3.1 PDA 与BPD 的关系 共6 项研究[5，10-14]报告了PDA 与BPD 发生的关系，其结果存在明显的异质性（I2=62%，P=0.04）（图2），因此进行敏感性分析，发现Deng Y 等[12]的研究是异质性的主要来源，故将其排除，再进行Meta 分析，结果显示PDA 早产儿发生BPD 的风险是非PDA 早产儿的1.49 倍（OR=1.49，95%CI：1.19～1.85，P=0.0004），见图3。

图2 PDA 与BPD 关系的森林图

图3 PDA 与BPD 关系的森林图（排除异质性后）

2.3.2 导管直径＞1.5 mm 的PDA 与BPD 的关系 有3 项研究[5，10，13]报告了导管直径＞1.5 mm 的PDA 对发生BPD 的影响，森林图显示导管直径＞1.5 mm 的PDA 患儿发生BPD 的风险是非PDA 早产儿的1.75 倍（OR=1.75，95%CI：1.20～2.53，P＜0.05），见图4。

图4 导管直径＞1.5 mm 的PDA 与BPD 关系的森林图

2.3.3 发表偏倚 通过绘制漏斗图考察本研究中是否存在发表偏倚，漏斗图对称，没有发表偏倚，见图5。

图5 漏斗图

3 讨论

支气管肺发育不良为引起持续性呼吸窘迫的慢性肺部疾病，其病因复杂，至今尚未阐明。在过去的十几年来，许多研究探讨了动脉导管未闭与支气管肺发育不良发生风险的关系，但至今仍无明确结论。

本次Meta 分析结果表明，动脉导管未闭可以增加早产儿支气管肺发育不良的风险，这可能涉及以下机制：动脉导管未闭在极低出生体重儿中几乎普遍存在，由于出生后肺血管阻力降低，全身血管阻力增加，出生后血流方向由右向左变为由左向右。动物和人类观察研究的证据表明，长期接触血流动力学显著的动脉导管未闭可能会导致肺水肿、肺顺应性下降、肺功能受损和肺泡发育受阻，从而导致支气管肺发育不良的发生[15-17]。肺泡表面与周围毛细血管床之间距离的增加限制了气体分子的扩散，临床上以低氧血症为特征。这些影响可以通过吸入氧气或增加肺泡扩张压来缓解。然而，临床前数据表明[18]，暴露于未成熟肺中的高氧可导致肺泡阻塞，并形成异质性、简化的肺结构。同时，肺血流量的增加会使血管静水压升高，导致肺水肿和肺顺应性下降[19-21]，需要增加机械支持的程度和时间，这可能会导致呼吸机所致肺损伤（ventilator-induced lung injury，VILI）。长期暴露于机械通气可诱导新生儿肺泡细胞凋亡和炎性级联，从而导致支气管肺发育不良的发生[5，20]。

本研究结果表明，更严重的动脉导管未闭婴儿患支气管肺发育不良的风险增加。这与El-Khuffash A 等[22]的研究相符合，该研究表明，根据在动脉导管未闭治疗期间测量的有血流动力学意义的超声心动图标准，动脉导管未闭严重程度的综合评分可以预测晚期支气管肺发育不良或死亡的发生。

在大多数极早产儿中，动脉导管未闭在胎龄完全纠正之前自发关闭，其呼吸结果也得到改善，中到重度支气管肺发育不良的发生率随之下降[23-25]。尽管有证据表明动脉导管未闭和支气管肺发育不良之间有很强的相关性，但许多动脉导管未闭治疗的随机对照试验并没有证明包括支气管肺发育不良在内的新生儿发病率有任何持续的下降[26-28]。在最近的PDA-TOLERATE 试验中，早期治疗并没有降低早产儿支气管肺发育不良或死亡的风险[29]。事实上，一些研究表明，通过内科或外科治疗动脉导管未闭与支气管肺发育不良的恶化有关[30，31]，这可能与动脉导管未闭治疗相关的并发症，如肺液潴留和肺部炎症有关。患者选择、动脉导管未闭分类、支气管肺发育不良诊断以及接受治疗的患者的阶段和年龄，这些显著的实际差异可能是导致结果不一致的因素。可能有一部分患有动脉导管未闭的支气管肺发育不良患者可能从动脉导管关闭中受益，或者可能面临动脉导管关闭的风险。因此，未来的研究应该在研究设计中考虑多个变量，以确定支气管肺发育不良患者的这些亚组。

本次研究分析了动脉导管未闭与支气管肺发育不良的关系，但存在以下局限性：①本次所有研究都是回溯性的，因此可能存在发表偏倚的风险；②尽管本研究通过I2检验对研究间的异质性进行了度量，但本次纳入分析的研究数量有限，这将影响异质性的统计检验力。随着未来越来越多的研究报道，早产儿动脉导管未闭与支气管肺发育不良风险的关系值得进一步的评估。

综上所述，动脉导管未闭与早产儿支气管肺发育不良之间存在相关性，持续的导管直径＞1.5 mm的动脉导管未闭婴儿患支气管肺发育不良的风险增加。因此，强调动脉导管未闭的早期筛查和早期治疗对降低支气管肺发育不良的风险非常重要。但该结论还有待多中心、大样本、高质量的队列研究来证实。