体外冲击波治疗冈上肌肌腱炎临床疗效的meta分析

赵颖岚,周市幼

(1.湖北中医药大学,湖北 武汉 430061;2.武汉市中医医院推拿科,湖北 武汉 430014)

冈上肌肌腱炎是肩关节疼痛不适的主要原因之一[1]。冈上肌肌腱止点处有压痛感,以及肩关节做外展运动或外展抵抗运动时疼痛为其主要症状[2]。一般而言,治疗冈上肌肌腱炎首选考虑保守治疗,包括各种物理治疗、口服止痛药、局部痛点注射麻醉药和类固醇等[3]。对于保守治疗效果不明显的病例,可以选择关节镜或开放手术[4],但手术治疗有一定造成冈上肌肌腱断裂的风险[5]。体外冲击波(ESWT)作为机械性脉冲压强波,其传导机制是通过物理学介质,从而可以穿透人体组织并聚焦在特定部位,对减少疼痛介质释放、维持内环境的平衡、影响细胞因子表达均起到积极的作用[6]。目前,对于ESWT治疗肩袖损伤或广义肩周炎的meta分析较多,而针对ESWT治疗冈上肌肌腱炎临床疗效的meta评价尚少。因此,本文将采用meta分析来研究ESWT治疗冈上肌肌腱炎的临床疗效,为今后更高质量的临床试验提供参考依据。

1 资料与方法

1.1文献来源及检索策略 通过计算机检索知网、维普、万方、CBM、PubMed、Web of Science数据库,搜集有关ESWT治疗冈上肌肌腱炎的随机对照试验,检索时限为建库至2022年11月15日。知网及CBM检索式为“冈上肌肌腱炎” and “冲击波”,维普及万方检索式为“冈上肌” and “冲击波”,PubMed及Web of Science检索式为“supraspinatus tendinitis or tendinitis of the supraspinatus”and “extracorporeal shockwave therapy” or “ESWT” or “shock wave therapy”。

1.2文献纳入标准 (1)研究对象:临床表现或影像学诊断为冈上肌肌腱炎的患者,包括钙化型冈上肌肌腱炎或非钙化型冈上肌肌腱炎,其中钙化型冈上肌肌腱炎需根据X射线或核磁共振成像(MRI)影像表现,非钙化型冈上肌肌腱炎根据MRI影像表现以明确诊断,若影像学表现出该肌腱的撕裂、断裂则不纳入本研究范围,也不包括广义肩周炎、肩袖肌腱炎、肩胛下肌腱炎等。不考虑年龄、性别、患处是否为同侧、种族、病程等因素。(2)文献类型:临床随机对照试验(RCT)。(3)干预措施:观察组采用ESWT或ESWT联合其他方式,对照组可采用假ESWT或不包括ESWT在内的任何单一或联合治疗方式。(4)结局指标:疼痛视觉模拟评分(VAS)、肩关节活动功能Constant-Murley 评分(CMS)、钙化灶吸收有效率。

1.3排除标准 (1)数据库之间重叠或重复发表的文献;(2)无法获取全文的文献;(3)除中英文语种以外的文献;(4)试验数据不全的文献。

1.4文献筛选与数据提取 由2名筛选员背对背阅读文献的题目及摘要后按照文献的纳入和排除标准进行初筛,再将初步合格的文献纳入后进行全文阅读,以确定最终纳入文献。期间若出现意见不统一,可由第3位研究员参与讨论以决定。

1.5研究的偏倚风险评估 评价纳入文献偏倚风险的工具为Cochrane风险评估工具,项目包括以下内容。(1)随机序列产生方式:明确描述随机方式且合理为低风险,只有“随机”字样而未具体描述为不明确风险,未使用随机分配方式为高风险;(2)分配隐藏:明确描述分配方式并符合无法预知分配情况原则为低风险,只采用随机数字表法或未描述为不明确风险,不符合分配隐藏原则为高风险;(3)双盲:详细列出双盲执行方式且合理为低风险,只提及双盲字样未具体描述为不明确风险,未采用双盲为高风险;(4)单盲:详细列出单盲执行方式且合理为低风险,只提及单盲字样未具体描述为不明确风险,未采用单盲为高风险;(5)不完全结局资料:没有丢失结局数据或试验途中若有脱落或失访病例,对其详细描述且对结局指标采用意向性分析为低风险,描述不清则为不明确风险,丢失结局数据且对结局未采用意向性分析为高风险;(6)选择性结局报告:结局指标前后相符且完整为低风险,描述模糊为不明确风险,结局指标前后不相符或不完整为高风险;(7)其他偏倚:根据文献资料评估是否存在其他偏倚。

1.6统计学处理 运用RevMan5.4软件进行meta分析,将纳入文献提供的数据资料按照不同指标将其分类,其中二分类变量(钙化灶吸收有效率)用相对危险度(RR)作为效应指标,因纳入文献中对于同一结局指标使用统一的评分标准,故连续性变量(VAS评分、CMS评分)用加权均数差(WMD)作为效应指标,各效应指标均给出其估计值及95%可信区间(95%CI),再进行异质性检测以分析纳入文献之间的一致性。若P<0.05,I2<50%,说明纳入文献中存在显著的同质性,可采用固定效应模型,若P<0.05,I2>50%,说明纳入文献中存在显著的异质性,需采用随机效应模型。再以干预措施进行亚组分析以检验异质性来源,若亚组分析其中1组或1组以上的异质性结果为P>0.05,I2<50%,则干预措施可能是异质性来源,若亚组分析异质性结果皆为P<0.05,I2>50%,则进一步用敏感性分析及meta回归分析探讨结果的稳健性及其他可能的异质性来源。

运用Stata17.0软件进行敏感性分析及meta回归分析,逐一删除文献并计算剩余文献的异质性,若结果中存在明显的异质性文献,再进一步分析该文献中具体的异质性来源。若无明显的异质性文献,则说明该结果较为稳健。以文献的发表年份、发表国家、观察组及对照组的样本量作为协变量,对纳入文献进一步进行meta回归分析,分析纳入文献其他可能的异质性来源。将纳入文献数量大于或等于10条的指标进行发表偏倚评估,可通过Begg检验来测试,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索及筛选结果 共检索到文献244篇,清除相同文献46篇,再通过阅读文献题目及摘要初筛出22篇,最后阅读全文并根据相关标准排除不合格文献后,共纳入15篇。见图1。

图1 文献检索筛选流程图

2.2纳入文献的基本特征 共纳入15篇文献,16个RCT,其基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3纳入文献质量评估 纳入的15篇文献中有9篇[5,7-14]明确描述了随机方式,6篇[15-20]仅提及随机而未描述具体执行方式,2篇文献[7-8]描述了具体分配隐藏方式,1篇文献[8]采用双盲法,4篇[7-8,16,18]文献采用单盲法。见图2。

图2 纳入文献质量评估表

2.4Meta分析结果

2.4.1年龄 共纳入13篇文献[5,7-14,16-20]14个RCT,涉及患者330例,包括观察组165例,对照组165例。纳入文献的异质性分析结果提示文献间一致性较好(P=0.77,I2=0)。

2.4.2病程 共纳入9篇文献[5,8,10,13-14,16-17,19-20]的10个RCT,涉及患者549例,包括观察组276例,对照组273例。纳入文献的异质性分析结果提示文献间一致性较好(P=0.65,I2=0)。

2.4.3VAS评分 共12篇文献[5,7,9-10,12-17,19-20]13个RCT以VAS评分作为结局指标之一纳入文献的异质性分析结果为P<0.000 01,I2=96%,应用随机效应模型,结果显示,观察组VAS评分优于对照组,差异有统计学意义(WMD=-1.52,95%CI-2.13～-0.19,P<0.000 01)。以干预措施作为分组标准,使用随机效应模型进行亚组分析,7个RCT[7,10,12-16]观察组采用单纯ESWT疗法VAS评分优于对照组,差异有统计学意义(WMD=-1.50,95%CI-2.37～-0.62,P=0.000 8);6个RCT[5,9,14,17,19-20]观察组均在对照组治疗基础上加上ESWT疗法,其VAS评分优于对照组,差异有统计学意义(WMD=-1.552,95%CI-2.50～-0.60,P=0.001)。亚组分析中2组文献的异质性分析结果提示异质性较高,不考虑干预措施为其异质性的来源。

2.4.4CMS评分 共14篇文献[5,7-8,10-20]15个RCT以CMS评分作为结局指标之一纳入文献的异质性分析结果为P<0.000 01,I2=91%,应用随机效应模型,结果显示,观察组CMS评分优于对照组,差异有统计学意义(WMD=9.81,95%CI6.47～13.16,P<0.000 01)。以干预措施作为分组标准,使用随机效应模型进行亚组分析,7个RCT[7-8,12-16]观察组采用单纯ESWT疗法,其CMS评分优于对照组,差异有统计学意义(WMD=6.99,95%CI3.33～10.65,P=0.000 2);7个RCT[5,11,14,17-20]观察组均采用ESWT联合其他疗法,其CMS评分优于对照组,差异有统计学意义(WMD=11.76,95%CI8.44～15.09,P<0.000 01)。亚组分析中2组文献的异质性分析结果提示异质性较高,不考虑干预措施为其异质性的来源。

2.4.5钙化灶吸收有效率 共4篇文献[9,11,13,16]4个RCT以钙化灶吸收有效率作为结局指标之一纳入文献的异质性分析结果为P=0.62,I2=0,应用固定效应模型,结果显示,观察组钙化灶吸收有效率优于对照组,差异有统计学意义(RR=1.37,95%CI1.19～1.58,P<0.000 1)。以干预措施作为分组标准,使用固定效应模型进行亚组分析,2个RCT[13,16]观察组采用单纯ESWT疗法,其钙化灶吸收有效率优于对照组,差异有统计学意义(RR=1.42,95%CI1.18～1.72,P=0.000 3);2个RCT[9,11]观察组均采用ESWT联合其他疗法,其钙化灶吸收有效率优于对照组,差异有统计学意义(RR=1.31,95%CI1.06～1.63,P=0.01)。亚组分析中2组文献的异质性分析结果提示一致性较好。

2.5敏感性分析 应用Stata17.0对主要结局指标VAS评分、CMS评分、钙化灶吸收有效率进行敏感性分析。

剔除潘昭勋等[13]文献后,总的VAS评分为WMD=-1.63,95%CI-2.28～-0.99,异质性结果为P<0.000 01,I2=96%。删除程昊等[20]文献后,总的VAS评分为WMD=-1.60,95%CI-2.29～-0.91,异质性结果为P<0.000 01,I2=94%。除此以外,剔除其他剩余文献亦不影响VAS评分的稳健性。见图3。

图3 敏感性分析结果

剔除王俊华等[14]文献后,总的CMS评分为WMD=9.24,95%CI6.08～12.41,异质性结果为P<0.000 01,I2=89%。剔除SCHMITT等[7]文献后,总的CMS评分为WMD=9.96,95%CI6.56～13.36,异质性结果为P<0.000 01,I2=92%。除此以外,剔除其他剩余文献亦不影响CMS评分的稳健性。见图3。

剔除潘昭勋等[13]文献后,总的钙化灶吸收有效率为RR=1.30,95%CI1.12～1.51,异质性结果为P=0.92,I2=0%。剔除杨寅等[16]文献后,总的钙化灶吸收有效率为RR=1.42,95%CI1.17～1.73,异质性结果为P=0.47,I2=0%。除此以外,剔除其他剩余文献亦不影响钙化灶吸收有效率的稳健性。见图3。

2.6meta回归分析 将异质性较高的结局指标采用meta回归分析以排除其余可能的异质性来源,以文献的发表年份、国家、观察组及对照组的样本量作为协变量进行meta回归分析。在VAS回归分析模型中,文献发表年份(t=2.06,P=0.074),国家(t=2.04,P=0.07),观察组样本数(t=0.51,P=0.627),观察组样本数(t=-0.42,P=0.689),以上协变量与文献异质性之间的联系无统计学意义。在CMS回归分析模型中,文献发表年份(t=-0.07,P=0.945),国家(t=-0.04,P=0.973),观察组样本数(t=1.78,P=0.114),观察组样本数(t=-1.70,P=0.128),以上协变量与文献异质性之间的相关性无统计学意义。

2.7发表偏倚 将纳入文献数量大于或等于10条的结局指标(VAS评分、CMS评分)进行发表偏倚,以Begg检验作为衡量标准。VAS评分[5,7,9-10,12-17,19-20]的Begg检验结果为t=-1.51,P=0.159,CMS评分[5,7-8,10-20]的Begg检验结果为t=3.18,P=0.008,考虑CMS评分该结局指标存在潜在的发表偏倚风险。

2.8不良反应及安全性 共6篇文献[5,7-9,12,18]对不良反应进行报告,其中1篇[8]报道了1例轻度不良反应,其余文献报道皆未出现不良反应。

3 讨 论

肩关节作为人体解剖结构中十分复杂的一个大关节,其多方向的活动依赖于多块肌肉肌腱及韧带等的协同作用,而冈上肌在其中起到十分重要的作用。冈上肌肌腱的解剖位置在肱骨头、肩峰与喙间韧带之间,在肩关节做内收至外展运动时,冈上肌与周围骨头及韧带之间的距离也会随之缩短,且由于冈上肌本身的收缩运动会使其厚度增加,导致其在肩峰和喙间韧带之间的狭小缝隙中不断摩擦,长此以往则会产生局部无菌性炎症、撕裂、钙化[18]。

近年来,在治疗肌腱和肌肉组织相关疾病范畴中,ESWT得到了越来越广泛的利用。相关研究表明,ESWT除了直接的镇痛和消炎作用以外,从长远来看还能诱导组织再生,其对组织的主要生物学效应是加快炎症介质代谢、促进新生血管生长及抑制疼痛神经信号的传递[21-23]。但临床上对于ESWT治疗肌肉肌腱疾病时使用的最佳脉冲次数、能量等细节尚未达成共识,近年来也有越来越多临床试验对该方向进行了研究。有文献表明,低能量的ESWT可调节一氧化氮的合成[21,24],一氧化氮在调节血管张力、生成及肌腱退化中起到关键作用[25-26]。而高能量的ESWT治疗Ⅱ/Ⅲ型钙化性肩关节肌腱病的临床疗效优于Ⅰ型钙化和非钙化性肩关节肌腱病[27]。

本meta分析结果显示,ESWT对于疼痛的缓解(VAS评分)、肩关节功能改善(CMS评分)、钙化灶吸收有效率方面均优于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。VAS评分及CMS评分所纳入文献异质性高,敏感性分析结果提示较为良好。Meta回归未表明当中协变量为异质性源头。发表偏倚结果显示,CMS评分存在潜在的发表偏倚风险。除此以外,本meta分析存在一定局限性:(1)纳入文献较少,绝大部分均为国内文献,且文献偏倚风险评估中多项报告均为不确定风险,主要体现在分配隐藏、单盲的实施及其他风险中。大部分文献中均未具体描述试验过程,故无法得知步骤的设计与执行是否符合相关原则。(2)虽然VAS评分及CMS评分异质性均不理想,但通过以上分析均未找到其具体来源,限于纳入文献所提供的数据,无法对其他可能来源进行更全面的异质性测试,例如检验VAS评分中患者的年龄大小、病程长短等方面是否为其异质性来源。但与前两项相比,钙化灶吸收有效率的一致率较高,可考虑与钙化灶吸收有效率相比,前2项评分主观性较强,受患者个人意识影响较大的因素存在。由于包含钙化灶吸收有效率结局指标的文献较少,故该指标未进行发表偏倚评估。且纳入文献中所采用ESWT的脉冲次数、能量均不同,不排除这也是文献之间存在高异质性的缘由之一。(3)Begg检验显示CMS评分存在潜在的发表偏倚,不排除这是造成文献异质性的原因之一,另外这也提示临床上存在修改试验数据、先入为主的现象。而VAS评分的Begg检验未提醒该结局指标存在发表偏倚风险,这也从另一方面提示疼痛的缓解与肩关节功能的改善之间是否存在相关性,还有钙化灶的吸收与疼痛之间是否也存在相关性。(4)发表偏倚中VAS评分与CMS评分所纳入文献大部分一致,而VAS评分中Begg检验未提示潜在的偏倚风险,所以纳入文献的差别造成二者发表偏倚结果不一致的可能性不大。另外不排除无法获取全文的3篇文献会对偏倚结果产生影响的可能,假设此3篇文献结局指标中均包含VAS评分及CMS评分,且文献质量高,则对VAS评分的发表偏倚结果影响不大,对CMS评分的发表偏倚结果可能会产生一定影响。若文献质量不高,则反之。

综上所述,ESWT对缓解冈上肌肌腱炎的疼痛、钙化灶的吸收有积极作用,但对于肩关节功能的改善尚不明确,此疗法安全性良好。未来还需进一步开展多中心、高质量的RCT,以期为ESWT治疗该疾病提供更可靠的数据。除此以外,临床上对待试验数据应保持客观、实事求是的态度,在试验方向上应尝试明确ESWT不同脉冲次数、能量等细节对临床疗效的影响,以及各结局指标之间是否存在相关性。