炎症指标与新生儿急性呼吸窘迫综合征程度及结局的相关性研究

徐 窈,吴明赴

(1.扬州大学医学院,江苏 扬州 225001;2.扬州大学附属医院儿科,江苏 扬州 225001)

急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是各种肺内、外致病因素导致的急性弥漫性炎症性肺损伤,进而引起急性呼吸衰竭[1]。有研究表明,50个国家重症监护病房(ICU)住院的ARDS患者死亡率高达40%[2]。2017 年国际性多中心多学科协作组首次制定了新生儿 ARDS 诊断标准(蒙特勒标准),强调了以下几点内容:适用年龄、诊断所需满足的标准、排除标准、影像学表现、氧合障碍标准及氧合评价等[3]。在ALI/ARDS的发生、发展期间,免疫细胞在保护和维持正常肺功能方面起到了关键作用。中性粒细胞(NEU)是参与机体炎症反应的主要细胞,NEU与淋巴细胞(LYM)比值(NLR)是反映全身性炎症反应的指标,被广泛应用于呼吸系统疾病的预后评价中[4],嗜酸性粒细胞(EOS)是宿主防御中的关键先天免疫细胞,是一种多功能白细胞,参与多种炎症反应的起始和传播[5]。C反应蛋白(CRP)是炎症或组织损伤发生后由肝脏释放的急性期蛋白,其水平与炎症的出现及其严重程度具有相关性[6]。降钙素原(PCT)是人降钙素的前体物质,是儿童严重侵袭性细菌感染的极佳标志物[7]。因此,本研究探讨多种炎症指标与新生儿ARDS/ALI严重程度及结局的关系。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 回顾性选取2018年1月至2022年6月出生后24 h内转入本院新生儿科、符合研究纳入标准的新生儿ARDS患儿共55例作为研究对象。根据新生儿ARDS患儿的氧合指数(OI指数,OI=平均气道压×吸入氧浓度×100/动脉血氧分压),分为轻度ARDS组(26例)、中度ARDS组(13例)、重度ARDS组(16例);根据结局情况分为结局良好组(34例)及综合不良结局(死亡、转院、放弃或有创≥10 d)[8-9]组(21例)。本研究经本院医学伦理委员会批准(意见号:2022-YKL08-26-005)。

1.1.2纳入与排除标准 纳入标准:(1)纳入患儿均符合“新生儿ARDS”蒙特勒标准(2017 年版 )中的诊断标准;(2)需要气管插管进行有创通气者;(3)明确或可疑临床损伤后出现的急性发作(1周内)者;(4)患儿家属或监护人知情同意。排除标准:(1)NRDS、暂时性呼吸困难或先天性畸形引起的呼吸困难;(2)肺腺瘤样畸形、膈疝、表面活性物质相关的遗传性缺陷;(3)羊水吸入综合征;(4)临床资料不完全。

1.2指标收集 收集所有患儿的一般资料,包括患儿性别、胎龄、出生方式、出生时Apgar评分、入院日龄、院时体重评估、入院时呼吸频率、入院时OI值,母亲孕期基本情况(皮质醇使用情况、过敏性鼻炎及哮喘等高EOS血症、妊娠高血压、胎膜早破)等。抽取患儿在入院时24 h内未行药物治疗血液标本,进行EOS、NEU、LYM、NLR(NEU计数/LYM计数)、PCT、超敏C反应蛋白(hs-CRP)及乳酸(Lac)检测。

2 结 果

2.1不同严重程度ARDS患儿一般资料比较 不同严重程度ARDS患儿性别、出生方式、出生体重、胎龄、出生时1 min及5 min Apgar评分,母亲孕期使用皮质醇、羊水污染、妊娠高血压及妊娠糖尿病临床资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。入院呼吸次数及母亲胎膜早破临床资料比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同严重程度ARDS患儿一般资料比较

2.2不同严重程度ARDS患儿外周血EOS、NEU、LYM、NLR及血清PCT、hs-CRP、Lac水平比较 轻、中、重度组ARDS患儿的外周血NEU、血清PCT、hs-CRP水平比较,差异有统计学意义(P<0.05)。进一步两两比较,重度组患儿血NUE、血清PCT水平均高于轻、中度组,重度组患儿hs-CRP水平高于轻度组,差异均有统计学意义(P<0.05);但hs-CRP在中、重度组患儿中比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同严重程度ARDS患儿外周血EOS、NEU、LYM、NLR及血清PCT、hs-CRP、Lac水平比较

2.3不同结局ARDS患儿临床资料比较 不同结局ARDS患儿性别、胎龄、出生方式、出生时Apgar评分等患儿一般情况、母亲孕期基本情况等临床资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不同结局ARDS患儿临床资料比较

2.4不同结局ARDS患儿外周血EOS、NEU、LYM、NLR及血清PCT、hs-CRP、Lac等水平比较 结局良好组与综合不良结局组患儿的外周血EOS、NEU、NLR及血清PCT水平比较,差异均有统计学意义(P<0.05);综合不良结局组患儿外周血NEU、NLR及血清PCT水平高于结局良好组,EOS水平低于结局良好组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同结局ARDS患儿外周血EOS、NEU、LYM、NLR及血清PCT、hs-CRP、Lac等水平比较

2.5影响 ARDS 结局的独立预测因子分析 将上述差异有统计学意义的指标作为自变量,综合不良结局作为因变量进行logistic回归分析,结果显示,外周血EOS、NEU及PCT是新生儿ARDS综合不良结局的独立危险因素(P<0.05)。见表5。

表5 影响 ARDS 结局的独立预测因子分析

2.6各指标预测 ARDS 新生儿综合不良结局的效能 ROC曲线分析结果显示,外周血EOS、NEU及血清PCT水平,以及3项联合诊断预测新生儿ARDS综合不良结局的AUC分别为0.183、0.877、0.835和0.912。见表6、图1。

图1 外周血EOS、NEU及血清PCT水平及联合检测的诊断价值

表6 各指标预测 ARDS 新生儿综合不良结局的效能

3 讨 论

新生儿ARDS的病死率高,其病因多种多样,如窒息、酸中毒、感染、胎粪吸入、呼吸机相关损伤等[10],直至2017年首次制定了新生儿 ARDS 诊断标准,但仍然缺乏统一的预防和救治措施,因此,较早评估新生儿ARDS 病情严重程度和预后对实施治疗和改善预后意义重大。目前,ARDS发病机制尚未完全阐明,主要涉及炎症反应的失控、凝血系统失衡、内皮细胞及血管活性物质作用失调、细胞凋亡与焦亡、水通道蛋白调节失衡等多个相互影响的方面。其中炎症反应是发生ALI/ARDS的关键,多形核细胞(中性、嗜酸性、嗜碱性粒细胞)和巨噬细胞被认为是参与炎症反应的主要细胞[1,11]。

NEU是重要的炎症细胞,大量活化的NEU浸润肺组织,激活和释放细胞毒性物质(氧自由基、脂质介质和蛋白酶),导致肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤,这是形成早期肺损伤的重要环节。NLR 是NEU计数与LYM计数的比值,NEU是参与机体炎症反应的主要细胞,而LYM具有抗病原体、保护内皮细胞的功能,两者比值可反映机体促炎与抗炎机制之间的平衡状态,是反映机体炎症情况的重要指标[4,11]。CRP是炎症或组织损伤后由肝脏释放的急性期蛋白,除了作为生物标志物的作用外,还可以作为防御炎症及病原体入侵机制中的一部分,其水平与炎症的出现及其严重程度具有相关性。然而,CRP诊断脓毒症的特异性较低[6]。PCT是人降钙素的前体物质,主要由甲状腺滤泡旁细胞分泌,在炎症及免疫相关性疾病中高表达,其灵敏度和特异度均高于CRP[7]。目前已有多项研究发现,PCT水平与ARDS患者的预后情况可能相关[7]。EOS是宿主防御中的关键先天免疫细胞,参与多种炎症反应的起始和传播,包括寄生虫、过敏性疾病、组织损伤、肿瘤免疫、细菌和病毒感染等,并且可以直接激活T细胞来调节适应性免疫[5]。CHEN等[12]认为EOS可作为评判ARDS患者预后转归的指标。

本研究以OI值作为ARDS严重程度分级指标,将患者分为轻度、中度和重度,对不同程度及不同结局ARDS患者的血EOS、NEU,血清PCT及hs-CRP指标进行检测发现,随着严重程度的增加,患儿NEU、PCT水平呈依次上升趋势,但hs-CRP水平仅在重度组与轻度组中有差异,而在中、重度组中差异不大;不同结局组外周血EOS、NEU、NLR及血清PCT水平有差异,综合不良结局组患儿外周血NEU、NLR及血清PCT水平高于结局良好组,而血EOS水平低于结局良好组,提示患儿血NEU及血清PCT、hs-CRP与病情严重程度有关,并且NEU、NLR、PCT水平高,EOS水平低,患儿的结局不良。这是由于在ARDS渗出期,首先驻留或募集的巨噬细胞作为消灭病原体的第一道防线发生极化[13],释放多种炎性细胞因子,如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6及IL-12等[14],这些炎症因子诱导大量NEU作为首要白细胞从血管内募集进入肺泡腔,释放大量细胞毒性物质并形成胞外陷阱,导致严重肺组织损伤[15]。在机体炎症反应状态下,脂多糖诱导产生PCT,PCT可与肺部上皮细胞膜结合,并通过影响线粒体能量代谢进一步加重对肺泡上皮细胞的损害[16]。不少研究已证实,EOS可能与改善肺部炎症相关,WILLETTS等[17]研究显示,ALI患者的肺实质EOS浸润更高,并且可作为评判患者存活率的预后指标;ZHU等[18]也通过动物实验证实在脂多糖诱导的小鼠ALI中,CD101-型EOS通过Alox15-Protectin D1(PD1)轴抑制NEU发挥抗炎作用,提高了小鼠生存率、改善了肺部炎症情况。在发生机制方面,EOS可能通过PPARγ[19]和(或)TGF-β途径调节巨噬细胞极化发挥抗炎修复作用[20]、EOS(CD101-)的Alox-PD1轴来抗中性炎症[18,21]。有研究表明,血清CRP水平升高与脓毒症30 d死亡率相关,但目前尚无定论,本研究提示hs-CRP与ARDS严重程度有关,但与不良结局关联性不大,考虑可能与样本量相关[6]。

本研究logistic回归分析结果显示,EOS、NEU和PCT是ARDS结局的影响因素,NEU和PCT是造成ARDS患者综合不良结局的因素,由于EOS指标OR<1,则考虑EOS可能是抑制结局不良发生的因素之一。NEU和PCT单独预测患者死亡的AUC分别为0.877、0.835,且两者联合AUC达到了0.912,说明联合检测NEU和PCT水平能更好地评估新生儿ARDS结局情况,有利于指导临床制订治疗方案。

综上所述,新生儿ARDS血EOS、NEU,血清PCT水平与ARDS患儿病情严重程度及结局密切相关,可作为新生儿ARDS结局评估指标。但本研究为单中心、小样本研究,未动态监测血EOS、NEU及血清PCT水平变化,还需多中心、大样本研究予以证实。