肝动脉持续灌注化疗治疗难治性结直肠癌肝转移12例临床观察

刘梅，李书苹，穆宁，张恒，孙婉君，马春华

天津市人民医院肿瘤诊治中心，天津 300131

全球排名第三的恶性肿瘤为结直肠癌（CRC），约有30%的CRC 患者在病程中发生肝转移，其中2/3以上的患者因肝转移死亡［1-5］。结直肠癌肝转移（CRLM）是结直肠癌治疗的重点和难点［6-7］。难治性结直肠癌肝转移患者是指经过全身化疗包括三种细胞毒性药物（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康）和两种分子靶向药物（贝伐珠单抗、西妥昔单抗）治疗后仍进展的患者［8］。肝转移瘤直径3 cm以上以肝动脉供血为主，正常肝细胞以门静脉供血为主［9-11］。肝动脉持续灌注化疗（HAIC）治疗经肝动脉将化疗药物有选择性的输送到肝转移瘤，因肝脏的“首过效应”，局部血药浓度较高，化疗药物经过肝脏时部分会被代谢掉，相较于全身静脉化疗，不良反应较小［12］。HAIC 可使用单一药物，也可联合用药。在日本，顺铂和氟尿嘧啶是最常用的化疗药物。而在中国，奥沙利铂、亚叶酸、氟尿嘧啶是目前证明有效的方案［13-17］。2021年7月—2022年10月，我们采用HAIC治疗难治性结直肠癌肝转移患者12例，取得良好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取天津市人民医院肿瘤中心收治的难治性结直肠癌肝转移患者12 例，男10 例，女2 例；年龄53～81 岁，中位年龄59 岁；原发灶位于结肠者7 例（左半结肠4 例，右半结肠3 例），直肠者5例；已切除原发病灶7 例，未切除5 例；12 例均存在肝转移，其中1例同时伴有肺转移；PS评分0～2分9例，3 分3 例；接受三线治疗6 例，接受四线治疗及以上6 例。纳入标准：①结直肠癌癌肝转移，经病理及/或影像学检查证实；②不能手术切除肝转移灶；③PS 评分≤3 分；④肝功能Child 分级为A 级或B 级；⑤经贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合两线化疗治疗后进展；⑥肝转移病灶经影像学可测量；⑦凝血功能正常；⑧无化疗禁忌证。

1.2 HAIC 治疗方法 HAIC：局麻满意后行股动脉穿刺，成功引入导丝，置入4F导鞘，经导鞘注入止吐药物（托烷司琼5 mg 或昂丹司琼8 mg），完成后在DSA设备下用导丝和4F-RH管选择至肠系膜上动脉和分支，经造影见门静脉回流通畅后（造影剂选择碘佛醇或碘克沙醇），再用导丝和4F-RH 管选择至肝固有动脉及分支，经造影可见肿瘤染色，完成后用微导丝和微导管选择至肿瘤供血动脉，保留微导管和导鞘，给予肝素冒封管，导管末端接正压接头，予以无菌辅料充分固定导管及其附件，术毕，病人安返病房。于病房中将化疗药物经肝动脉置管持续泵入，泵药结束后拔除导管、导鞘，股动脉压迫止血10 min，无菌辅料加压包扎。12例入组患者均采用2周期以上HAIC 治疗，中位治疗周期3 周期。其中1例行CAPEOX（卡培他滨1 000 mg/m2，2 次/天，口服；奥沙利铂130 mg/m2，2 h，肝动脉泵入） + 贝伐珠单抗方案；2 例行FOLFIRI（伊立替康180 mg/m2，1 h，肝动脉泵入；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，46 h，肝动脉泵入；亚叶酸钙400 mg/m2，1 h，静脉输注） + 西妥昔单抗方案；7 例行FOLFOX（奥沙利铂85 mg/m2，2 h，肝动脉泵入；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，46 h，肝动脉泵入；亚叶酸钙400 mg/m2，1 h，静脉输注） + 贝伐珠单抗方案；1 例行FOLFOX 方案，因便血未予以贝伐珠单抗靶向治疗；1 例行5-FU + 贝伐珠单抗方案（氟尿嘧啶2 400 mg/m2，46 h，肝动脉泵入；亚叶酸钙400 mg/m2，1 h，静脉输注）。中位泵药时间48 h。分子靶向治疗：根据基因检测结果并除外禁忌证后，RAS 野生型者予以西妥昔单抗500 mg/m2静脉输注；非RAS野生型者予以贝伐珠单抗（CAPEOX方案贝伐珠单抗为7.5 mg/kg 静脉输注；FOLFOX、FOL‑FIRI、5-FU 方案贝伐珠单抗为5 mg/kg 静脉输注）分子靶向治疗。

1.3 疗效评价及并发症观察 客观缓解率（ORR）=（CR + PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR + PR + SD）/总例数×100%；化疗相关毒性：根据WHO 抗癌药急性和亚急性毒性分级标准评定，分为0～Ⅳ度；HAIC 相关毒性：导管功能失常、肝动脉狭窄、导管感染、不完全肝灌注、化疗外渗、血肿、导管异位等。

2 结果

12 例患者中，CR 为0 例，PR9 例（75%），SD1 例（75%），PD2例（16.7%），客观缓解率（ORR）为75%，疾病控制率（DCR）为83.3%。治疗过程中出现恶心2 例、恶心伴呕吐1 例、腹泻1 例；出现骨髓抑制3 例（其中单纯白细胞减少1 例，白细胞、血小板同时减少2例）；出现轻度谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高12例；出现胆红素升高4例；以上不良反应按化疗毒性评价标准均属Ⅰ～Ⅱ度，予以对症治疗后1 周左右均可好转。出现HAIC 相关毒性不完全肝灌注1例，穿刺部位血肿1例。

3 讨论

结直肠癌容易发生肝转移，结直肠的血液经肠系膜静脉汇入门静脉而进入肝脏，肝脏富含丰富的血管，为肿瘤细胞的生长提供了必要条件，因此结直肠癌细胞脱离开肠道后经门静脉系统进入肝脏易形成肝转移瘤。在正常肝组织中75%～80%的血供来自门静脉，只有20%～25%的血供来自于肝动脉；然而几乎所有肝癌组织的血液供应（约90%）都是由肝动脉供应的，而极少（约10%）是由门静脉供应［17］。对于结直肠癌肝转移患者，一线治疗常用的有FOLFOX、FOLFIRI、XELOX 方案等，单纯的静脉化疗对患者生存的改善有限［18］。对于伴有肝转移的晚期结直肠癌患者，静脉化疗联合靶向治疗可以最大限度的延长患者的生存时间，改善患者的生活质量，临床上常用的靶向药物有贝伐珠单抗和西妥昔单抗［19］。然而，对于多线系统治疗后的难治性结直肠癌肝转移患者常规的治疗手段显然无法改善患者预后，指南推荐对于以肝转移为主、肿瘤负荷较大且药物治疗效果不明显的患者，或难治性患者，或不能耐受系统治疗的患者，可在适当时机联合应用HAIC，有助于延长疾病无进展时间和总体生存期［20］。

HAIC 是指经导管肝动脉内灌注化疗药物的治疗方法［21］，在不对正常肝脏组织造成大影响的情况下，将高浓度细胞毒性药物经肝动脉持续灌注于肿瘤病灶，最大程度的发挥杀伤肿瘤细胞的作用。另外，由于这些细胞毒药物首先经过肝脏代谢，因此预计产生的全身不良反应会更少［22］。近年来，HAIC在难治性结直肠癌肝转移患者中逐渐得到应用，为这部分多线治疗失败的患者提供了一线生机。SATO等［8］回顾性分析经标准全身化疗无效的137 例CRLM，经肝动脉持续泵入5-氟尿嘧啶，中位总生存期（OS）4.8个月，而对照组OS仅2.4个月。仅2.9%的患者观察到了3 级或4 级不良事件，安全性良好。CERCEK 等［23］回顾性分析了110 例至少经3 种标准化疗药物治疗后仍进展的CRLM 患者，单纯肝转移（LM）者57 例，肝内转移合并低容量肝外转移者（LME）53 例，所有患者均行肝动脉泵入氟尿苷联合全身系统化疗，单纯LM 和LME 者的有效率分别为33%和36%；中位OS 分别为20 个月和11.4 个月。该研究显示，难治性CRLM 可以对HAIC 产生应答，从而产生抗肿瘤活性并改善生存，对于这部分难治性CRLM，仅接受系统治疗很难看到反应，因此提示HAIC 局部治疗是有效的。MUADDI 等［24］回顾性分析了154 例行HAIC 治疗的患者，7 例（4.6%）患者在住院期间发生了主要并发症，13例（8.4%）患者在随访期间发生了胆道硬化。共有148 例患者（96.1%）接受了至少1 周期HAIC 治疗，中位时间为5（4～7）周期。完全或部分缓解的患者有78 例（56.5%），治疗性肝切除的患者有12 例（7.8%）。该研究提示，HAIC可以在缺乏经验的中心安全有效地启动，并且有良好的反应。本研究入组HAIC 治疗的12 例患者，客观缓解率（ORR）75%，疾病控制率（DCR）83.3%，未观察到Ⅲ度以上的不良反应，HAIC 治疗相关毒性仅发生2 例，且都可控，无HAIC 相关死亡病例。再次证明HAIC 应用于难治性结直肠癌肝转移的患者疗效较好，安全性较好。然而本研究入组病例数较少，仅观察到短期疗效及安全性，针对远期疗效未来还需进一步关注，关于HAIC 的疗效和安全性，目前循证医学证据相对不足，未来需要更多的临床实验来进一步验证。

总之，对于难治性结直肠癌肝转移的患者，HAIC 治疗的效果理想，且不良反应发生率低，为常规系统治疗后疾病持续进展的晚期结直肠癌肝转移的患者提供了新的治疗手段，在一定程度上延长了患者生存期，改善了患者的生活质量。HAIC可能可以作为难治性结直肠癌肝转移患者的最终治疗方案，值得推广应用。