胰源性糖尿病的临床特点及诊断和治疗

宋珍源，赵瑜，方美凤，袁虎，茅丹，朱响

1 南京医科大学附属苏州医院 苏州市立医院东区内分泌科，江苏苏州 215000；2 南京医科大学附属苏州医院 苏州市立医院东区肝胆胰外科

胰源性糖尿病是继发于胰腺外分泌疾病的一种特殊类型糖尿病，又称为3c 型糖尿病（T3C DM），其病因主要包括急慢性胰腺炎、胰腺肿瘤、胰腺创伤等。文献［1］报道，胰源性糖尿病的主要特征为胰腺内分泌腺和外分泌腺均受损。国外学者研究认为，胰源性糖尿病约占所有糖尿病的1%～9%，但由于对此病认识与重视不足，临床工作中其患病率可能被明显低估，常常被误诊为2 型糖尿病［2］。因此，充分认识胰源性糖尿病的发病机制、临床特点、诊治方法及治疗策略具有重要的指导意义。本研究选取了胰源性糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病患者各22例，并比较了三者的临床表现、诊断指标及治疗方式等，旨在为胰源性糖尿病临床诊疗提供一定参考的经验。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月—2022年12月收治的初诊为胰源性糖尿病（T3C DM 组）、1 型糖尿病（T1DM 组）、2 型糖尿病（T2DM 组）各22 例。胰源性糖尿病诊断标准［3-4］：在达到糖尿病诊断标准的前提下，必须满足：①胰腺外分泌功能受损；②胰腺病理性改变（CT 或磁共振）；③1 型糖尿病相关自身免疫性抗体为阴性。纳入标准：①年龄在16～80 岁；②符合世界卫生组织（WHO）1999 年制订的关于糖尿病的诊断标准且根据其标准进行分型；③患者为首诊糖尿病。排除标准：①妊娠状态；②合并感染或急性心脑血管疾病；③严重肝肾功能不全，心功能不全；④合并库欣病等其他明显影响血糖的疾病；⑤同时口服糖皮质激素或其他严重影响血糖的药物。

1.2 研究方法 收集患者的一般情况，包括性别、年龄、BMI，是否有糖尿病家族史，胰腺原发疾病情况。评价患者是否存在“三多一少”临床表现，是否发生糖尿病酮症酸中毒、低血糖，是否出现大血管、微血管以及神经并发症。记录初诊的空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS），餐后2 小时胰岛素（2hINS）、空腹C 肽（FCP）、餐后2小时C肽（2hCP）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、尿酸（UA）及维生素D（Vit D）指标。采用日本日立公司7600-120 全自动生化分析仪进行生化指标检测，美国伯乐公司VARIANT Ⅱ测定仪检测糖化血红蛋白，罗氏电化学发光仪e601检测胰岛素、C 肽，美国雅培化学发光仪alinity 检测维生素D。以上均由检验科专业人员进行检测并质控。统计降糖方案中使用胰岛素的比例（使用时间≥7 d）。

1.3 统计学方法 采用SPSS26.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD 法或Dunnett T3 法；不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，多组间比较采用非参数检验，组间两两比较采用Kruskal-Wallis 法。计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组一般情况比较 T3C DM 组男性13 例（59.09%），年龄（58.00 ± 13.35）岁，BMI（25.39 ±2.29）kg/m2，有糖尿病家族史12例（54.55%）；T1DM组男性12 例（54.55%），年龄（38.41 ± 17.13）岁，BMI（20.22 ± 1.71）kg/m2，有糖尿病家族史5 例（22.73%）；T2DM 组男性14 例（63.64%），年龄（56.59 ± 14.14）岁，BMI（26.73 ± 2.90）kg/m2，有糖尿病家族史15 例（68.18%）；T3C DM 组和T1DM 组年龄、BMI、有糖尿病家族史比例比较，P均<0.05。

2.2 3 组临床表现及并发症情况比较 T3C DM 组多饮多尿多食8 例（36.36%）、体质量减轻12 例（54.55%）、低血糖3 例（13.64%）、酮症酸中毒0 例、大血管并发症9 例（40.91%）、微血管并发症1 例（4.45%）、周围神经病变1 例（4.45%），T1DM 组分别为18 例（81.82%）、16 例（72.73%）、6 例（27.27%）、10 例（45.45%）、2 例（9.09%）、3 例（13.64%）、0 例，T2DM 组分别为9 例（40.91%）、8 例（36.36%）、2 例（9.09%）、2 例（9.09%）、10 例（45.45%）、2 例（9.09%）、3 例（13.64%），T3C DM 组与T1DM 组多饮多尿多食、酮症酸中毒、大血管并发症比例比较，P均<0.05。

2.3 3 组实验室检查指标比较 T3C DM 组FPG 10.07（8.28，14.71）mmol/L、HbA1c（7.71 ± 1.28）%、FINS 3.90（2.40，6.39）μU/mL、2hINS 8.42（5.50，14.11）μU/mL、FCP 1.32（1.05，1.85）ng/mL、2hCP（2.55 ± 1.23）ng/mL、TG 2.69（1.36，8.84）mmol/L、TC （4.54 ± 1.54） mmol/L、LDL-C （2.72 ±1.20）mmol/L、UA（290.76 ± 110.36）μmol/L、Vit D（15.17 ± 5.18）ng/mL，T1DM 组分别为18.43（13.89，20.13）mmol/L、（12.55 ± 2.19）%、1.30（0.46，3.04）μU/mL、2.50（1.29，3.32）μU/mL、0.33（0.15，0.46）ng/mL、（0.52 ± 0.43）ng/mL、1.01（0.71，1.33）mmol/L、（4.44 ± 0.84）mmol/L、（2.60 ± 0.81）mmol/L、（281.57 ± 155.28）μmol/L、（19.05 ± 5.38）ng/mL，T2DM 组分别为13.42（10.59，16.38）mmol/L、（11.27 ± 1.99）%、6.73（5.16，12.80）μU/mL、15.28（8.71，29.40）μU/mL、2.49（1.70，3.75）ng/mL、（4.60 ± 2.54）ng/mL、2.69（1.36，5.60）mmol/L、（6.19 ± 2.34）mmol/L、（3.07 ± 1.32）mmol/L、（393.17 ± 138.45）μmol/L、（17.00 ± 5.89）ng/mL，T3C DM 组和T1DM 组FPG、HbA1c、FINS、2hINS、FCP、2hCP、TG、Vit D 比较，T3C DM 组和T2DM 组HbA1c、INS、2hINS、FCP、2hCP、TC、UA比较，P均<0.05。

2.4 3 组治疗方式比较 T3C DM 组、T1DM 组、T2DM 组采用胰岛素治疗分别为14 例（63.64%）、22例（100%）、12 例（54.55%），T3C DM 组与T1DM 组比较，P<0.05。

3 讨论

糖尿病是一组由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，属于临床常见病、多发病。1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病专家委员会提出，将糖尿病分为1 型糖尿病、2 型糖尿病、其他特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病，该标准仍是现国际认可及通用的分型方法。目前，国内外学者对糖尿病的研究主要侧重于1型糖尿病和2型糖尿病，对于特殊类型糖尿病研究较少。胰源性糖尿病属于特殊类型糖尿病中较常见的一种，与1 型和2 型糖尿病比较，胰源性糖尿病具有独特的胰腺内外分泌特点，其发病机制、临床特征及治疗策略也与前两者有所不同。国外研究［5］报道，胰源性糖尿病的病因多见于慢性胰腺炎（79%）、胰腺癌（8%）、血色病（7%）、囊性纤维化（4%）和胰腺手术切除（2%），其中慢性胰腺炎最常见的原因。目前，我国尚缺乏关于胰源性糖尿病相关数据。本研究22例胰源性糖尿病患者中，胰腺炎患者占总数的40.91%，其次为胰腺癌，占总数的36.36%。本研究病因构成比例与国外数据存在一定差异，一方面考虑样本量较少，不能完全反应构成比的情况。另一方面，如亚临床胰腺炎、轻型胰腺炎同样可能导致胰源性糖尿病的发生，因患者临床表现不明显，可能导致该原因所引起的糖尿病患病率被低估。存在胰腺外分泌疾病的患者，糖尿病的患病率会显著增加。MALKA 等［6］发现，慢性胰腺炎后25 年内有83%的患者发生糖尿病。我国一项多中心流行病学调查显示［7］，诊断慢性胰腺炎20 年内糖尿病累积发病率达51.5%。急性胰腺炎亦会增加患者发生糖尿病的风险，出现急性胰腺炎1年后及5年后糖尿病发生率分别为15%和40%，远远超过普通人群中糖尿病的发生率［8］。国外研究［2］显示，新诊断的胰腺癌患者中糖尿病的患病率为47%，其中74%为新发糖尿病，有些甚至出现在诊断胰腺癌的前2～3 年，这提示我们对于初诊的糖尿病患者尤其是60 岁以上、伴有体质量减轻或有胰腺癌家族史的患者应筛查胰腺癌相关肿瘤指标或行影像学检查。另有研究［9］发现，胰腺切除术后40%～50%的患者发生糖尿病。因此，存在胰腺外分泌腺病史的患者，均应动态监测的血糖水平，警惕胰源性糖尿病。慢性胰腺炎发生糖尿病的机制主要有以下几个方面，一是胰岛β细胞受损，胰岛素相对分泌不足：早期胰腺炎症因子表达增加引起胰腺损伤，破坏胰岛β细胞，随着病程的进展，胰腺星状细胞激活介导胰腺组织纤维化会促进胰岛β 细胞凋亡，外分泌功能不全导致营养物质吸收障碍进一步激发肠促胰素的分泌不足［10］。二是肝脏的胰岛素抵抗：胰腺发生外分泌疾病时，营养物质消化吸收障碍，胰多肽水平降低，影响胰岛素受体的表达，可继发肝细胞胰岛素抵抗，肝糖原输出增加，导致高血糖［11］。胰腺癌继发糖尿病的发病机制主要是肿瘤释放因子导致的副肿瘤效应，引起胰岛素抵抗和胰岛β 细胞功能受损［12］。对于胰腺手术治疗患者，肿瘤切除后胰岛β 细胞功能和胰岛素抵抗可随之改善，但胰腺手术后患者可能出现血糖升高，一方面手术直接导致胰岛组织的破坏和减少；另一方面胰多肽分泌下降引起肝脏胰岛素抵抗，导致血糖升高［13］。对3 组患者一般情况分析显示，胰源性糖尿病和1 型糖尿病、2 型糖尿病男女比例无明显差异，而初诊年龄、BMI、是否有糖尿病家族史与2 型糖尿病患者无明显差异，这提示T2DM 的一般危险因素也同样符合胰源性糖尿病的危险因素，这与ALTAY［14］和KWON 等［15］的研究观点一致。当血糖明显升高时，患者会出现糖尿病典型的“三多一少”症状，如多饮、多尿、多食易饥伴体质量减轻，本研究提示T3C DM 组出现口干、多饮、多尿和（或）多食易饥症状的患者比例与T2DM 组相似，明显低于T1DM 组，但体质量减轻的比例介于1型糖尿病和2 型糖尿病之间，可能与胰源性糖尿病患者胰腺外分泌功能受导致营养物质吸收下降有关，另外胰腺癌患者体质量下降可能与肿瘤本身有关。

本研究发现，胰源性糖尿病患者初诊时，血糖通常为轻中度升高，与2 型糖尿病相似，但明显低于1糖尿病初诊患者的血糖水平。然而3组患者初诊糖化血红蛋白水平看似与空腹血糖水平呈不平行关系，这是提示初诊时，各类型糖尿病血糖升高持续的时间可能不同。1 型糖尿病患者往往“三多一少”症状典型，患者发病后就诊较及时，高血糖持续时间相对其他两组更短。胰源性糖尿病患者的血糖波动幅度大，易发生低血糖。患者胰岛α细胞受损、胰高糖素分泌减少，肝糖原异生受损，可导致难以纠正的低血糖发作［16］。本文结果显示，有3 例患者在住院诊疗期间发生低血糖，占总体的13.64%，但与1 型糖尿病和2 型糖尿病比较尚不存在统计学差异，有待增加样本量进一步研究。有研究［17］显示，约79%的胰源性患者发生过一过性低血糖，41%发生过极严重的低血糖，频发低血糖导致胰源性病死率升高。这提示我们需密切监测胰源性糖尿病患者的血糖情况，谨防低血糖发生。胰源性糖尿病酮症酸中毒少见，在这22 例胰源性糖尿病患者中，均未发生糖尿病酮症酸中毒，而1 型糖尿病初诊时伴有糖尿病酮症酸中毒的发生率最高。这一定程度说明胰源性糖尿病患者残存一定胰岛功能。我们的数据显示，胰源性糖尿病空腹和餐后2小时的胰岛素、C肽水平明显高于1型糖尿病，但低于2型糖尿病。胰源性糖尿病患者胰岛功能损害过程是进行性发展的，因此动态随访患者血糖及胰岛功能对病情的评估十分关键。与其他类型糖尿病一样，胰源性糖尿病常见并发症主要包括微血管和大血管病变和糖尿病神经病变等。德国的一项多中心研究［18］显示，与1 型糖尿病比较，胰源性糖尿病微血管病变的发生率相对较低，而大血管病变发生率却显著高于1型糖尿病，与2 型糖尿病比较，胰源性糖尿病大血管和微血管病变的发生率相对较低。在本研究中，22 例胰源性糖尿病初诊时存在微血管病变和神经病变各1例，3组未见明显差异。而大血管并发症发生率显著高于1型糖尿病，与2 型糖尿病无明显差异。然而需要指出的是，慢性并发症的发生与糖尿病病程密切相关，本研究对象为初诊糖尿病，故在存在一定的局限性。代谢指标方面，胰源性糖尿病在总胆固醇、低密度脂蛋白和尿酸指标上，与1型糖尿病无明显差异，而甘油三酯水平明显高于1型糖尿病患者，且与2型糖尿病总体差异不大，这一定程度也提示甘油三酯升高也可能是胰源性糖尿病的危险因素。本研究显示，3 组糖尿病患者均存在不同程度的维生素D 缺乏，胰源性糖尿病患者血清维生素D 水平明显降低的主要原因是胰腺外分泌功能不全，导致体内多种脂溶性维生素缺乏。胰源性糖尿病骨质疏松的发病率高，约为34%，是对照组的3 倍，及时补充钙剂及维生素D可减少骨质疏松的发生风险［16］。

本文结果显示，与T1DM 组比较，T3C DM 组使用胰岛素治疗比例更低。胰源性糖尿病降糖治疗原则与2 型糖尿病大致相同，遵循“个体化”的用药原则，结合患者的年龄、体型、营养情况、胰岛功能及肝肾功能等因素综合考虑。对于血糖水平明显升高、消瘦、营养情况差、胰岛β细胞功能严重受损以及全胰切除的患者，需使用胰岛素治疗。胰岛素治疗的优点在于能较好地控制血糖，还能保护残存的胰岛β 细胞功能。早期、轻型、有一定胰岛功能的患者可选择口服降糖药物。二甲双胍仍作为一线用药，尤其是有肥胖、胰岛素抵抗表现的患者。有研究［19］表明，二甲双胍在降糖的同时可减少胰腺癌的发生风险，还能使胰腺癌患者从中获益。但二甲双胍可能带来恶心、腹泻和体质量减轻等不良反应，加重胰源性糖尿病患者脂肪泻等相关症状，这导致部分患者可能无法耐受二甲双胍治疗。在早期胰源性糖尿病患者中，也可考虑使用胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类），但治疗中可能带来低血糖风险。α-糖苷酶抑制剂可能加重患者消化不良等症状，使用时应注意关注。大多数胰源性糖尿病患者存在维生素D缺乏容易合并骨质疏松，而噻唑烷二酮有增加患者骨折风险，不推荐使用。对于新型降糖药物，胰高血糖素样肽-1受体激动剂和二肽基肽酶-4制剂可刺激胰岛素的分泌，改善胰岛β细胞的功能，但对于这此类药物可是否增加胰腺炎和胰腺癌的发生风险增加尚存在争议［20］。钠—葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂在促尿排糖的同时，可能带来体质量减轻，加重营养不良，故对于全身营养情况差的患者不建议使用。纠正胰腺外分泌功能不全同样值得关注。在纠正营养不良，控制脂肪泻同时，改需关注肠内肠外营养所带来的高血糖。口服补充胰酶除了促进脂肪的吸收，减轻脂肪泻外，还能增加肠道物质对肠促胰素的敏感性，促进胰岛素的释放，从而改善血糖。大多数胰腺外分泌腺疾病患者存在脂溶性维生素（维生素A、D、E、K）的吸收不足，需定期补充，以防止生理功能障碍。对于血清25 羟维生素D 缺乏症，及时补充钙剂及维生素D可减少骨质疏松的发生风险。

总之，胰源性糖尿病与1 型糖尿病比较，临床特点差异较大，主要表现在年龄更大，BMI、糖尿病家族史比例更高，多饮、多尿、多食和糖尿病酮症酸中毒比例更低，大血管并发症比例更高；初诊时空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、维生素D水平更低，胰岛功能相对较好；治疗上使用胰岛素治疗比例更低。胰源性糖尿病与2 型糖尿病比较，临床特征更为相近，初诊时糖化血红蛋白、总胆固醇和尿酸水平更低，胰岛功能相对较差；治疗上用胰岛素治疗比例相当。