胃食管反流病与恶性肿瘤的相关性研究进展▲

尹嘉琪 谢 胜 黎丽群

(1 广西中医药大学研究生学院,广西南宁市 530001;2 广西中医药大学第一附属医院脾胃病科,广西南宁市 530001)

【提要】 胃食管反流病(GERD)是由胃内容物反流引起的以反酸和烧心为典型症状的慢性疾病。GERD病程较长且易复发,影响患者的生命健康。在我国恶性肿瘤的发病率呈上升趋势,严重危害患者的生命健康,加重家庭及国家的医疗负担。近年来,越来越多研究表明GERD可增加多种恶性肿瘤的发生风险,包括喉癌、咽癌、肺癌、结直肠癌、食管腺癌、前列腺癌、扁桃体癌、鼻窦癌、声门癌、胃癌,积极防治GERD可显著降低恶性肿瘤的发生风险,明确两者的关系对防治恶性肿瘤具有重要临床意义。故本文对GERD与恶性肿瘤的相关性研究进行综述,旨在为临床医师提供GERD与恶性肿瘤相关性的概括蓝图,提高恶性肿瘤的防治水平。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是一种以胃内容物反流为特征的疾病[1],全球发病率呈上升趋势,具有病程长、易复发的特点[2]。近年来GERD和恶性肿瘤之间的关系受到广泛关注,越来越多的研究表明GERD与食管腺癌、喉癌、咽癌、扁桃体癌等多种恶性肿瘤发生相关,积极防治GERD有助于降低恶性肿瘤的发生风险[3-6]。为此,本文对GERD与恶性肿瘤相关性的研究进行综述,旨在为临床提高恶性肿瘤的防治水平提供参考。

1 GERD的概述

GERD是指胃内容物(胃酸、蛋白酶、胆汁酸等)反流至食管而引起一系列不适症状的疾病[1]。烧心和反流是GERD的典型症状,胸痛、上腹烧灼感、上腹痛、上腹胀、嗳气是其不典型症状,亦可引起包括耳、鼻、喉等部位的食管外症状[7-8]。该病可分为非糜烂性反流病、糜烂性食管炎和巴雷特食管。一项Meta分析显示,2018年GERD全球患病率为13.98%,其中男性患病率为15.69%,女性患病率为17.17%;亚洲人群患病率为12.92%,欧洲人群患病率为14.12%,拉丁美洲人群和加勒比地区人群患病率为12.8%,北美人群患病率为19.55%[9]。2019年,我国男性的GERD患病率为8.51%,女性患病率为8.29%;西北地区的患病率为8.99%,华东地区的患病率为5.88%;农村地区的患病率6.88%,城市地区的患病率6.73%[10]。经质子泵抑制剂(proton-pump inhibitor,PPI)规范治疗8周,烧心和/或反流等症状仍然持续存在者称为难治性GERD[11],难治性GERD占GERD患者的30%～40%[11-12]。

目前,GERD的发病机制尚未完全明确,主要与胃酸袋的出现、食管括约肌压力降低、短暂性食管下括约肌松弛、膈肌功能障碍、裂孔疝、食管清除率受损、胃排空异常、抗反流屏障减弱等因素有关[13]。GERD的临床治疗原则以抑制胃酸和促胃动力为主。作为治疗GERD的一线用药,PPI可有效修复反流所致的黏膜损伤和改善反流症状,但PPI治疗后仍有40%～54%的GERD患者存在反流和烧心等症状[12-14]。GERD的长病程及难愈性,增加了食管癌、喉癌、咽癌、扁桃体癌等多种恶性肿瘤的发生风险[3-6]。

2 GERD与恶性肿瘤的关系

目前,国内外对GERD与恶性肿瘤的关系进行了大量研究。随着研究的深入,越来越多与GERD相关的恶性肿瘤被发现,为临床诊疗提供了依据。研究表明,GERD与鼻窦癌、扁桃体癌、咽癌、喉癌、声门癌、食管腺癌、原发性支气管肺癌(简称肺癌)、胃癌、前列腺癌、结直肠癌均具有相关性,可增加这些恶性肿瘤的发生风险。

2.1 GERD与鼻窦癌 鼻窦癌即发生于上颌窦、筛窦、额窦及蝶窦等部位的恶性肿瘤,其占头颈部恶性肿瘤的11.9%[15]。鼻窦癌初始症状不明显,早期不易发现,因此患者常错过最佳治疗时机而预后不佳。因此,探究与明确鼻窦癌的危险因素,对降低该病的发病率至关重要。Riley等[6]发现,GERD使鼻窦癌发生风险增加约0.40倍[调整后的风险比(adjusted odds ratio,aOR)=1.40(95%CI:1.15,1.70)],提示GERD与鼻窦癌存在相关性。然而,该研究为病例对照研究,证据级别较低,未来还需要开展高质量的前瞻性研究以增强结果的可靠性。

2.2 GERD与扁桃体癌 扁桃体癌指起源于口咽两侧壁扁桃体窝内组织的恶性肿瘤,主要表现为咽痛及异物感。该病的发病率位居口咽部恶性肿瘤之首,约57.8%,其初期症状较轻,易被忽视,晚期则易并发出血,并可转移至肝、肺、骨[16]。故研究扁桃体癌的危险因素可为早诊断、早防治提供依据。一项大样(样本量为13 805例)病例对照研究显示,GERD使扁桃体癌患病风险增加约1.14倍[aOR=2.14(95%CI:1.82,2.53)],初步明确了GERD与扁桃体癌的关系,为该病的早诊断和早防治提供积极指导[6]。然而,该研究的证据级别较低,未来可开展高质量的前瞻性队列研究进一步证实该结论。

2.3 GERD与咽癌 咽癌是指发生于鼻咽部、口咽部或下咽部的恶性肿瘤。在过去约30年间,口咽癌、下咽癌的全球发病率上升,鼻咽癌全球发病率下降[17],故咽癌的总体发病率呈上升趋势,探究咽癌的危险因素对降低其发病率具有重大意义。研究表明[6],GERD使下咽癌、口咽癌和鼻咽癌的发病风险分别增加约1.54倍[aOR=2.54(95%CI:1.97,3.29)]、1.47倍[aOR=2.47(95%CI:1.90,3.23)]和1.04倍[aOR=2.04(95%CI:1.56,2.66)]。Langevin等[5]在校正潜在影响因素后,发现GERD患者发生咽部鳞状癌的风险显著升高[aOR=1.78(95%CI:1.00,3.16)],表明GERD是咽部鳞状癌的独立危险因素。Kuo等[18]通过开展队列研究发现,GERD患者发生口咽癌[标准化发病率比率=3.58(95%CI:1.85,6.25)]和下咽癌[标准化发病率比率=3.96(95%CI:2.35,6.26)]的风险明显升高。由此可见,GERD可增加下咽癌、口咽癌的发病风险,提示临床医师积极防治GERD以降低下咽癌、口咽癌的发病风险。该研究中GERD增加鼻咽癌发病风险的证据级别相对较低,GERD与鼻咽癌的相关性仍需进一步研究。

2.4 GERD与喉癌 喉癌是发生于喉部的恶性肿瘤。喉癌发病率、病死率高,每年在世界范围内造成约8.3万人死亡,其相关并发症如咳嗽、吞咽困难和呼吸困难给患者带来极大的痛苦[19]。越来越多研究证实了GERD与喉癌的关系。一项队列研究显示,GERD患者患喉癌的危险性是非GERD患者的3.47倍[相对危险度(relative risk,RR)=3.47(95%CI:3.43,3.52)],提示GERD与喉癌的发生发展显著相关[6]。此结论在后续的研究中得以进一步证实。另一项队列研究显示,暴露于GERD后,喉癌的发病风险提高了1.32倍[危险比(hazard ratio,HR)=2.32(95%CI:1.53,3.52)][20]。一项荟萃分析显示,反流疾病显著增加喉恶性肿瘤的发病风险[OR=2.47(95%CI:1.90,3.21)],且当控制GERD与喉癌的共同危险因素(吸烟和饮酒)后,这种关联仍然显著存在[OR=2.07(95%CI;1.26,3.41)][4]。最新的一项Meta分析也显示GERD可使喉癌的发病风险增加约0.95倍[OR=1.95(95%CI:1.33,2.86)][21]。以上研究提示,GERD是喉癌的独立危险因素,积极防治GERD有助于降低喉癌的发病风险。临床医师应重视筛查及防治GERD,以降低喉癌的发生率和复发率,改善患者生活质量,减少医疗费用支出。

2.5 GERD与声门癌 声门癌的病变局限于声带,常发生于声带中1/2处。声门癌因早期即有声嘶、发音疲倦等典型症状故易被发现,且其进展较缓慢、不易发生颈淋巴结转移,经规范治疗后预后较好。然而,声门癌的病因尚未完全明确。有学者在一项回顾性研究中发现了早期声门癌患者的酸反流事件,认为其可为声门癌的病因研究提供一定的参考方向。李湘平等[22]通过开展病例对照研究发现,与健康人群比较,声门癌患者的24 h内胃食管酸反流>5min的次数及最长酸反流时间均显著增加(P<0.05),结果表明GERD可能参与声门癌的发病机制。

2.6 GERD与食管腺癌 食管腺癌是发生于食管黏膜下组织或贲门腺体的恶性肿瘤。2020年食管腺癌的全球年龄标准化发病率为0.9/ 10万[23]。GERD患病率的上升是食管腺癌发病人数增加的主要原因[24]。Ness-Jensen等[25]开展了一项队列研究,发现存在严重反流的男性和女性,其食管腺癌的特异性死亡率分别增加了5.09倍[校正HR(adjustedHR,aHR)=6.09(95%CI:2.33,15.93)]和4.67倍[HR=5.67(95%CI:1.78,18.10)]。因此,较严重的胃食管反流可能是食管腺癌发生的重要因素。在巴雷特食管腺癌患者中,病灶在胃食管交接区以外者较病灶在胃食管交界区内者具有更长的酸暴露时间,以及更多的全反流及酸反流次数[26],提示巴雷特食管腺癌的病灶位置可能与胃食管反流的强度有关。一项纳入5个研究的荟萃分析显示,GERD烧心的持续时间<10年、10～20年、≥20年分别使食管腺癌的发病风险增加1.80倍、2.85倍和5.24倍,提示GERD烧心持续时间的增加与食管腺癌发病风险增加相关[27]。在另一项荟萃分析中,每周出现GERD症状会使患者发生食管腺癌的概率增加约3.92倍[OR=4.92(95%CI:3.90,6.22)];与无症状或症状不频繁的患者相比,每日出现症状使患者发生食管腺癌的概率增加约6.40倍[OR=7.40(95%CI:4.94,11.1)][3]。由此可见,GERD症状越频繁,食管腺癌的发病风险就越高。

GERD与食管腺癌在遗传基因上的相关性也被证实。GERD与食管腺癌之间的遗传相关性为88% (标准误=25%,P<0.001)[28],提示GERD与食管腺癌之间存在较多的基因重叠。Pandeya等[29]发现,重度吸烟的GERD患者患食管腺癌的危险性约为不吸烟的GERD患者的12.3倍[OR=12.3(95%CI:6.3,24.0)];使用非甾体抗炎药而非酸抑制剂,可显著降低与GERD相关的食道癌的发病风险。这说明减少吸烟的频率及选择非甾体抗炎药有助于降低GERD相关性食管腺癌的发病风险。

2.7 GERD与肺癌 肺癌是起源于气管、支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。2020年肺癌的全球年龄标准化发病率和死亡率分别为22.4/10万和18.0/10万[30],严重危害人类的生命健康,故有必要探究肺癌的危险因素。Choi等[31]发现,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变是肺癌最常见的致癌驱动因子,GERD是EGFR基因突变晚期肺癌的危险因素[OR=2.02(95%CI:1.32,3.07)],提示GERD与EGFR基因突变所致的肺癌有关。一项队列研究显示,GERD患者肺癌的总发病率是非GERD患者的1.53倍[HR=1.53(95%CI:1.19,1.98)],GERD患者肺癌的累积发生率也明显高于非GERD患者(P=0.001)[32]。由此可见,GERD参与了肺癌的发生过程,可以增加肺癌的发生风险。

肺癌按组织病理学类型可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中非小细胞肺癌主要包括肺鳞癌和肺腺癌。GERD与肺癌的相关性可能受肺癌不同组织学类型的影响。一项前瞻性试验显示,肺腺癌组和肺鳞癌组中反流患者的比例分别为40%和32%,然而多因素分析未发现肺癌组织学类型与反流的相关性[33]。Yanes等[34]发现,接受抗反流手术的GERD患者发生肺部小细胞癌和鳞状细胞癌的风险降低,但影响发生肺腺癌的风险没有降低。Ernani等[35]发现,GERD 是小细胞肺癌患者总生存期的独立影响因素[HR=0.65(95%CI:0.45,0.93)];与无GERD患者相比,GERD患者小细胞肺癌的无复发生存期延长(中位无复发生存期分别为13.9个月和29.1个月,P<0.001)。因此,GERD与不同组织学类型肺癌的相关性还需要深入探讨,未来还需开展GERD与肺癌组织学类型相关性的大样本、多中心的前瞻性研究。

2.8 GERD与胃癌 胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤。我国胃癌年龄标准化的5年存活率为27.4%[36]。胃癌早期由于症状隐匿不易被发现,发展至进展期或晚期则预后较差。故有必要探索导致胃癌发病风险升高的相关因素,以获得更好的防治效果。Peng等[37]发现,接受PPI治疗的GERD患者胃癌的发生风险约为未使用PPI者的2.48倍[aOR=2.48(95%CI:1.92,3.20)];与未被诊断为恶性肿瘤且1年内未使用过PPI的GERD患者相比,PPI使用者有发生近端胃癌[aOR=2.58(95%CI:1.38,4.83)]、远端胃癌[aOR=3.33(95%CI:1.97,7.45)]、未特定胃癌[aOR=2.64(95%CI:1.92,3.63)]和其他胃癌[aOR=2.66(95%CI:1.95,3.63)]的风险,提示PPI可增加GERD患者胃癌的发生风险。此研究表明使用PPI是GERD增加胃癌发生风险的主要因素,但其证据级别较低,还有待开展高质量的前瞻性研究来进一步证实。

2.9 GERD与前列腺癌 前列腺癌是前列腺上皮细胞恶性增生所致的恶性肿瘤。我国前列腺癌的发病率以2.6%/年的趋势上升[38]。前列腺癌进展缓慢,在疾病初期多无明显症状,故不易被察觉,一旦癌细胞开始快速生长或扩散至前列腺以外的组织则加重病情。故探究前列腺癌危险因素可为临床诊疗提供重要的参考意义。研究显示,既往有前列腺癌病史的患者患巴雷特食管胃结合部腺癌的比例较高;经调整潜在影响因素后,巴雷特食管胃结合部腺癌患者患前列腺癌的概率比未患有巴雷特食管胃结合部腺癌的患者高0.96倍[aOR=1.96(95%CI:1.10,3.47)];巴雷特食管胃结合部腺癌与前列腺癌之间的相关性在多变量分析中仍然存在[aOR=1.90(95%CI:1.07,3.38)][39]。由此可见,巴雷特食管与GERD密切相关,因此未来有必要深入探讨前列腺癌与GERD之间是否存在因果关系。

2.10 GERD与结直肠癌 结直肠癌是发生于结肠或直肠的恶性肿瘤。2018年我国结直肠癌新增病例达52万,死亡病例达24万[40]。该病早期可无症状,故不易被发现,探究与结直肠癌相关的疾病可为临床防治该病提供依据。Hu等[41]发现,GERD队列人群的结直肠癌发病率(17.60/10 000人年)显著高于非GERD队列人群的发病率(10.22/10 000人年),校正混杂因素后,GERD与结直肠癌的发病风险升高仍显著相关[aHR=1.76(95%CI:1.62,2.90)],初步证实了GERD与结直肠癌的相关性。这提示临床医师积极防治GERD有助于降低结直肠癌的发病率,从而减轻患者的身心负担。

3 GERD导致肿瘤发生的机制

目前,国内外对GERD与恶性肿瘤的相关性进行了大量研究。随着研究的深入,越来越多与GERD相关的恶性肿瘤被发现,为临床诊疗提供了依据。然而,有关GERD导致恶性肿瘤发生的机制研究甚少。笔者通过检索国内外研究发现,GERD导致恶性肿瘤发生的机制可能与反流物密切相关,反流物可通过多种途径促进恶性肿瘤的发展,主要观点有以下几点:(1)反流物中的胃酸和胆汁酸等的刺激可引发食管炎症反应,进而引起氧化应激,而氧化应激导致细胞DNA损伤,DNA损伤又可通过增加基因突变率以激活致癌基因或遏止肿瘤抑制因子,最终导致恶性肿瘤的发生,DNA受损的细胞存活后也可变成癌细胞[42-43]。(2)细胞凋亡可维持细胞死亡与增殖之间的平衡。反流物诱导的氧化应激可激活核因子κB信号通路以阻止细胞凋亡,使细胞的增殖不受控制,从而导致癌症的发生[43-44]。(3)脂滴是真核细胞中常见的一种贮存脂类物质的细胞器,脂滴在非脂肪细胞组织中的积累是癌症的新标志,脂滴中脂质存储增加有利于癌细胞的生存[45]。食管上皮在暴露于酸反流物后,引发的炎症刺激可致脂滴逐渐增加,增加的脂滴可提供大分子的结构和能量需求,以及促使炎症介质的产生,有利于肿瘤生长[46]。(4)非酸反流物中的胃蛋白酶可激活炎症反应及白细胞介素8致癌信号通路,介导炎症向癌变的转变,促进恶性肿瘤的生长[47-49]。(5)反流可致食管中革兰氏阴性菌的相对丰度增加,革兰氏阴性菌的特异性抗原脂多糖诱导核因子κβ的表达增加,促进组织的慢性低度炎症,进而促进化生和癌症的发展。脂多糖还可将饮食中的硝酸盐降解为亚硝酸盐,并可在贲门和食管远端的酸性环境中成为致癌的n-亚硝基化合物[50]。(6)GERD可导致食管炎症不断进展,细胞缺氧不断加重,导致低氧诱导因子1α的表达增加,低氧诱导因子1α可介导抑癌基因p53基因的突变,最终可促进恶性肿瘤的发生[51]。

4 小结与展望

既往研究显示,GERD可能与喉癌、咽癌、肺癌、结直肠癌、食管腺癌、前列腺癌、扁桃体癌、鼻窦癌、声门癌、胃癌的发生相关。其中GERD与口咽癌、下咽癌、喉癌、食管腺癌、肺癌、结直肠癌的相关性研究较为深入,证据级别也相对较高。因此,临床医师应形成多学科的诊疗模式,重视GERD的筛查,这不仅可以防治GERD本身,还可降低这些GERD相关恶性肿瘤的发病风险。虽然GERD与鼻窦癌、扁桃体癌、鼻咽癌、声门癌、胃癌、前列腺癌的相关性研究均为病例对照研究,其证据级别相对较低,但可为临床医师防治恶性肿瘤提供新的思考。未来还需要进一步开展证据级别较高的大样本前瞻性研究,来进一步证实GERD与鼻窦癌、扁桃体癌、鼻咽癌、声门癌、胃癌、前列腺癌等恶性肿瘤之间的相关性。