结直肠癌患者血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平与预后的关联

杨小冬,慕竹青,孟娜娜,张桂芳

新乡市中心医院(新乡医学院第四临床学院)肿瘤内科 河南新乡 453000

结直肠癌为临床常见消化道肿瘤,其发病原因和发病机制尚未完全阐明,可能与饮食习惯、生活方式有一定关联[1-2]。寻找诊断效能高的结直肠癌生物标志物用于监测结直肠癌病情变化十分必要,也一直是临床研究的重点。有研究[3-4]显示,动态监测C反应蛋白/白蛋白比值(C-reactive protein/albumin,CRP/ALB)、白细胞介素-37(interleukin-37,IL-37)水平变化能为临床评估恶性肿瘤预后提供参考。也有相关研究[5-6]报道,动态观察生长分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平变化能为肿瘤治疗效果评估提供指导。但目前关于上述指标在结直肠癌中的表达及与预后关系的研究报道较少。据此,本研究选取135例结直肠癌患者作为研究对象,探讨血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平变化与预后的关联,现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入标准:①符合《中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)》[7]中关于结直肠癌的诊断标准,经病理、影像学等检查确诊为中晚期结直肠癌,按照美国癌症联合委员会分期标准诊断为Ⅲ～Ⅳ期。②均接受5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙联合奥沙利铂方案治疗。③年龄≥18岁。④预计生存期>6个月。⑤认知功能正常。排除标准:①合并其他恶性肿瘤。②合并严重感染。③精神疾病。根据上述纳排标准共选取2019年1月至2020年6月于新乡市中心医院肿瘤内科接受化疗且化疗后随访时间≥2 a的135例结直肠癌患者作为研究对象。本研究符合《赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 检测项目和方法于治疗前,化疗后3、6个月采集患者静脉血5 mL,5 000 r/min离心8 min,取上清液待检。选择罗氏Cobas e601型全自动电化学发光免疫分析系统及配套试剂,采用ELISA法测定血清VEGF、GDF-15、IL-37水平,采用免疫比浊法测定CRP水平,采用溴甲酚绿法测定ALB水平,计算CRP/ALB比值。

1.3 随访通过门诊复查或电话方式进行随访,每3个月随访1次,记录随访期间的复发、转移或死亡人数。以随访期间发生复发、转移或死亡为终点事件,根据患者是否复发、转移或死亡分为预后不良组(n=37)与预后良好组(n=98)。

1.4 统计学处理采用SPSS 22.0对数据进行分析。两组患者治疗前,化疗后3、6个月血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平不符合正态分布,用M(P25,P75)表示,应用广义估计方程进行分析;应用χ2检验比较预后不良组和预后良好组基线资料以及不同血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平的复发率、转移率及死亡率的差异;应用Logistic回归模型分析血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平对结直肠癌患者预后的影响;采用ROC曲线分析预测效能。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 结直肠癌患者的血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平135例结直肠癌患者化疗前的血清CRP/ALB为1.10(0.80,1.30)[正常参考值范围为(0.42±0.15)]、GDF-15为1 730.30(1 276.70,2 063.70) ng/L [正常参考值范围为(584.45±102.33) ng/L]、VEGF为438.20(363.60,447.76) ng/L [正常参考值范围为92.11±10.05) ng/L]、IL-37为64.80(53.80,69.70) ng/L [正常参考值范围为(159.45±32.45) ng/L]。

2.2 预后不良组和预后良好组基线资料比较结果见表1。由表1可知,两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 两组患者血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平比较见表2。由表2可知,治疗前、化疗后3个月,两组患者血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平差异无统计学意义(P>0.05);化疗后6个月,预后不良组血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF水平高于预后良好组,而IL-37水平低于预后良好组(P<0.05)。

表2 两组患者血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平比较

2.4 不同血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平患者的复发率、转移率及死亡率比较化疗后6个月血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平的均值分别为0.79、1 006.65 ng/L、160.85 ng/L、103.48 ng/L,分别以上述均值为截点将患者分为高水平组与低水平组;血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF高水平组的复发率、转移率、死亡率高于低水平组(P<0.05),血清IL-37低水平组的复发率、转移率、死亡率高于高水平组(P<0.05)。详见表3。

表3 不同CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平患者的复发率、转移率及死亡率比较 例(%)

2.5 血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平与预后的关系以预后为因变量(1=预后不良,2=预后良好),以“化疗后6个月的血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平(高、低) ”为自变量,构建Logistic回归模型,结果显示CRP/ALB、GDF-15、VEGF高水平和IL-37低水平是结直肠癌患者预后的影响因素(P<0.05)。详见表4。

表4 血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平对结直肠癌患者预后影响的Logistic回归分析结果

2.6 血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37预测结直肠癌患者预后的效能见表5和图1。由表5和图1可知,化疗6个月的血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37预测结直肠癌患者化疗后随访2 a内预后不良的AUC分别为0.827、0.833、0.833、0.926(P<0.05)。

图1 化疗6个月的血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37预测结直肠癌患者化疗后随访2 a内预后不良的ROC曲线

表5 血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37预测结直肠癌患者预后的效能分析

3 讨论

结直肠癌以外科手术治疗为首选,但因结直肠癌早期无典型临床表现,患者确诊时往往发展为中晚期阶段,错过了最佳手术治疗时机;针对该阶段患者,临床治疗以化疗为主[8-9]。虽然化疗在控制病情发展和提高患者生存率方面取得了一定的进步,但仍有部分患者出现复发、转移,甚至死亡。据文献[10]报道,约有二分之一的结直肠癌患者化疗后出现远端转移,且Ⅱ期患者化疗后复发率高达17.00%,5 a生存率低至10.00%。因此发掘新的生物标志物监测结直肠癌患者化疗后病情变化十分重要。

CRP为临床常见炎症指标,是由肝脏产生、受IL-6等炎性因子调节的急性时相反应蛋白。有研究[11]报道,CRP在肿瘤患者中呈高表达趋势,可能是肿瘤细胞大量增殖、炎性因子及相关炎症因子大量产生所致。ALB是评估机体营养状况的重要指标,恶性肿瘤属慢性消耗性疾病,该类患者常并发营养不良[12]。据数据[13]统计,恶性肿瘤患者的营养不良风险会随肿瘤组织分化程度、TNM分期及转移而显著增加。故而认为ALB低表达预示着恶性肿瘤患者预后较差。本研究结果显示,化疗后6个月预后不良组的CRP/ALB高于预后良好组,提示监测其比值变化有助于为临床诊断结直肠癌和评估患者生存状态提供参考。

GDF-15为转化生长因子-β超家族成员,正常情况下,其表达水平极低;但在炎症、肿瘤等病理生理过程中,其水平呈高表达趋势[14]。有研究[15]报道,GDF-15具有促癌作用,能通过激活蛋白激酶B和刺激糖原合成酶激酶3β磷酸化,为结直肠癌细胞的增殖和生长创造良好条件,同时也能通过调节丝氨酸蛋白酶系统,提高肿瘤细胞活性,增强癌细胞的侵袭能力。VEGF是一种调控肿瘤新生血管生成的糖基化分泌性多肽因子,也是一种具有高度特异性的血管内皮分裂素,具有促使内皮细胞分裂增殖和血管构建、提高血管通透性的作用;既往研究[16]已证实,其在多种实体肿瘤中均具有较高的表达水平,究其原因,可能是通过血管内皮细胞表面VEGFR2受体,激活下游信号通路,而该信号通路的激活又能诱导肿瘤细胞内血管内皮细胞生长,并通过促进迁移和管状结构形成,使癌细胞血管新生。同时VEGF也在肿瘤营养血管的生成和构建中起重要作用,能通过增强血管通透性和促使血管内物质外渗,使血管外蛋白和纤维大量沉积,进而为肿瘤细胞的迁移和生长、浸润、转移提供有利条件。本研究结果显示,结直肠癌患者血清GDF-15、VEGF水平高于正常参考值,提示GDF-15、VEGF参与了结直肠癌的发生发展。

IL-37是新发现的白细胞介素家族成员,有研究[17]报道,其在恶性肿瘤疾病中具有抑制癌细胞增殖、迁移及机体过度炎症反应的作用,而这些作用的发挥又会大量消耗IL-37,导致其水平低下。马骥等[18]指出,IL-37表达水平会随结直肠癌患者淋巴结受累、浸润深度、分化程度及远处转移而下降,故监测其水平变化有助于为临床诊断及预后评估提供重要参考。

基于此外,本研究还发现血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF高水平组患者的复发率、转移率、死亡率高于低水平组,血清IL-37低水平组的复发率、转移率、死亡率高于高水平组。Logistic回归结果显示,化疗后6个月,血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF高水平和IL-37低水平是影响结直肠癌患者预后的危险因素。为了验证上述指标在结直肠癌患者预后评估的价值,将其纳入ROC曲线模型中,结果显示,血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37预测结直肠癌患者预后的AUC分别为0.827、0.833、0.833和0.926,提示这些指标在结直肠癌预后评估中具有较高的预测效能。

综上所述,结直肠癌患者血清CRP/ALB、GDF-15、VEGF、IL-37水平呈异常表达趋势,且其表达水平与预后密切相关,动态监测有利于为预后判断提供参考。