药物相关基因检测，助患者实现“精准用药”

戚慧洁

在生活中，我们常常会发现，不同的人即使患了一样的毛病，吃同一种药物，药量也相同，但是疗效就是不一样，有的人甚至吃了不仅不能治病，还会出现毒副反应。相同剂量的同种药物在不同个体间疗效和毒副作用的明显差异长期困扰著临床。目前常见疾病的临床治疗有效率仅在40%～62%之间，也就是说在传统的“千人一药”的用药模式下，约有2/3的人无法达到理想的治疗效果。我们常说这是因为“个体差异”，但究竟什么是个体差异？为什么会存在个体差异？个体差异又是如何体现在药物治疗上的？要想弄清楚这些问题，也许最近大热的药物相关基因检测能给我们答案。

相关基因在药物作用过程中起决定作用

我们先来看药物进入体内是如何发挥作用的。

其实药物在体内要经过一系列复杂过程才能发挥到达靶病灶，最终发挥药效。以口服药为例，一粒药片或者一颗胶囊在服下后，首先在胃部或者小肠崩解分散后经消化酶消化，然后通过胃黏膜的转运蛋白吸收进入血液，血液中的药物结合蛋白携带着药物分子游走于不同的器官，哪里有能够与药物分子强结合的靶蛋白，药物就会在那个部位蓄积，当蓄积的药物达到一定的浓度，药物与靶蛋白结合的程度不断增加，引起靶蛋白作用增强或减弱，导致下游信号通路的改变，进而发挥出预期的药物疗效。没能和靶蛋白结合的药物，会经过肝脏或肾脏被代谢蛋白转化为无活性的分子代谢物，也有的药物会以原形的形态，通过尿液或粪便排出体外。至此，药物在人体内才算完成了一个循环。非口服药，比如通过输液或者注射进入体内的药物，则是跳过了吸收过程直接进入血液，通过血液循环系统发挥重要作用。

从上述分析，我们不难发现许多药物代谢酶、药物转运体和药物作用靶点蛋白都参与了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。而每个蛋白质都是由不同的基因所编码的，如果编码蛋白质的基因发生变异，导致该蛋白的结构和功能发生改变或丧失原有的功能，从而影响对药物的代谢或转运功能，最终影响药物的治疗效果。因此，药物体内代谢、转运和药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和敏感性，导致药物反应性个体差异，这是药物相关基因检测个体化应用的理论基础。

基因多态性检测是实现个体化用药的关键

早在20世纪50年代，就有科学家研究发现，人们在不同的遗传背景下会发生用药反应差异，尤其是药物代谢酶基因的差异会导致药物发生不良反应或者不能达到相应的治疗效果。在过去的20年间，随着人类基因组计划（HGP）和人类基因组单倍型图谱计划（HapMap）项目的顺利完成，以及高通量基因分型技术的进步，药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。2015年美国率先提出精准医疗计划（PMI），我国也在2016年紧接着启动了国家重点精准医学研究和发展计划。精准医疗模式是以个体遗传信息为基础，结合环境因素，制定最适合的给药方案，可实现疗效最大化和毒副反应最小化。基于个体基因信息对疾病进行诊断与治疗是精准医学的重要环节，因此，遗传基因多态性的检测是实现个体化用药的关键途径，也是实现精准医疗的桥梁。

所谓遗传多态性指的是人体基因序列中某一个碱基的遗传变异，即单核苷酸多态性（SNPs）。我们知道，人体DNA中储存个体全部的遗传信息，信息量巨大的DNA由一个又一个核苷酸组成，核苷酸又是由更小的单位——一般我们称为“碱基”组成。千万不要小看这小小的碱基，单个碱基的遗传变异可能会对我们的身体产生“蝴蝶效应”般的巨大影响。单核苷酸多态性（SNPs）是人类基因组中最常见的遗传变体，这些多态性具有广泛的分布，并且可以在基因或mRNA的任何区域中发现。单核苷酸多态性主要有两种表现形式，一种是改变基因编码，另一种是影响基因的翻译、剪接、增强或抑制的效率，对基因表达水平具有功能意义。基因的遗传多态性可以改变参与药物代谢的酶和蛋白质的表达和功能，影响药物的吸收、分布、生物转化和排泄以及药物-靶标的相互作用。

权威机构陆续颁布相关指南指导依据基因检测结果的临床合理用药，药物遗传学和药物基因组学知识数据库是目前最权威、最完善的药物基因组专用数据库，收录了有关人类遗传变异如何影响药物反应的信息。临床药物遗传学实施应用协会（CPIC）为临床用药提供药物标记物的循证指南。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准在140余种药物的药品标签中增加药物基因组信息，涉及的药物基因组生物标记物42个。国家卫计委根据我国国情也于2015年颁布了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》。目前可供参考的人体基因型和表型信息转化进行选择和剂量调整的药物主要包括抗肿瘤药物、神经精神类药物和心血管类药物等，具体到药物则包括氯吡格雷、华法林、硝酸甘油、他克莫司、他莫昔芬、卡培他滨、异烟肼、辛伐他汀、伊立替康、卡马西平、苯妥英、铂类、吉西他滨等。

简单的抽血检查即可检测药物相关基因

如今越来越多的医疗机构开始开展药物相关基因的检测项目，测的正是人体的单核苷酸多态性位点。这种检测做起来并不复杂，与普通血常规一样，只要在用药前抽一管静脉血，测一下某个药物相关基因的单核苷酸多态性位点，就能知道个体适不适合用这种药物，甚至还能够预测用完药之后会出现的不良反应。对单核苷酸多态性的研究已经能够支持对疾病易感性、对药物敏感性和药物不良反应等领域的精准预测。随着基因检测技术的不断发展和完善，药物相关基因检测的检测精度和可靠性不断提高，其应用场景也在逐渐拓展。药物相关基因检测最初主要用于药物代谢酶的基因检测，后来又逐步扩展到药物受体和转运蛋白等方面。

如今，药物相关基因检测已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，甚至部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症个体使用。丰富的个体化用药基因检测项目的开展，能够帮助医生和患者提前预测用药风险，或评估用药疗效，给予针对性的药物品种或用药剂量的调整，实现了用药的“量体裁衣，因人施治”。