利拉鲁肽联合德谷胰岛素对糖尿病足炎症反应的改善作用

刘海霞，李桂平，崔丽娟，王素妍，李荣忠

广州医科大学附属惠州医院（惠州市第三人民医院）内分泌科，广东惠州 516002

糖尿病足是糖尿病的一种严重的外周血管并发症，其发生的原因大多是由于长期高血糖导致的微血管损伤，如果得不到有效治疗，将引起感染、坏疽，甚至截肢。既往，对糖尿病足的治疗方式主要采用胰岛素泵或者多次胰岛素皮下注射的强化降糖方案，这种治疗方式在临床上有一定的作用，但其整体费用比较高，而且患者的依从性不佳，总体疗效不理想[1]。因此，有必要寻求一种疗效显著、费用低廉、患者依从性好的治疗方案。利拉鲁肽是一种人胰高血糖素样肽1 类似物，能促进肠道胰岛素分泌，促进β 细胞分泌胰岛素，抑制α 细胞分泌胰高血糖素，还能减缓胃排空，抑制食欲，从而减轻体重，德谷胰岛素则是通过促进肝脏肝糖原和脂肪酸的合成起到降糖效果[2]。利拉鲁肽结合德谷胰岛素可以使降低患者的血糖，而且患者的依从性也将更高。选取2021 年7 月—2022 年12 月惠州市第三人民医院收治的2 型糖尿病足患者80 例为研究对象，将利拉鲁肽联合德谷胰岛素用于糖尿病足治疗，发现其疗效确切，不良反应小，并具有降糖以外的其他获益。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机纳入本院收治的2 型糖尿病足患者80 例。随机分为两组，治疗组44 例，对照组36 例，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究已经过医院医学伦理委员会批准，患者或家属已知情同意。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①患者符合中国糖尿病足防治指南(2019 版)中的相关诊治指南[3]；②患者糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）≥7.0%。排除标准：①18 岁以下的患者；②1 型糖尿病的患者；③有任何一种药物禁忌的患者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 以德谷胰岛素治疗，并辅以口服降血糖药物二甲双胍（国药准字H20023370，规格：0.5 g/片×20 片）和二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4,DPP4）抑制剂达格列净片（国药准字JX20140204，规格：10 mg×10 片×3 板），口服，4~7 d 为1 个疗程，共12 周。同时给予积极清创换药、营养神经、扩充血管和抗感染等针对足部溃疡的治疗，必要时修建残端并实时给予负压吸引局部减轻张力等治疗措施。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上，加用如下措施：睡前1 次/d，德谷胰岛素[国药准字S20217017，3 mL∶300单位（笔芯）]腹部皮下注射，初始给药量10 U，根据患者当日空腹血糖值变化，每次调整剂量2~4 U。利拉鲁肽注射液（国药准字J20160037，规格：3mL∶18 mg/支）初始给药量为0.6 mg/d，1 次/d，每次给药需要在每日固定的时间点进行皮下给药，根据治疗后患者血糖的变化，1 周后调整剂量为1.2~1.8 mg/d，共治疗12 周。

1.4 观察指标

①血管内皮生长因子水平检测：分别于治疗前和治疗12 周后抽取患者静脉血3 mL，采用酶联免疫吸附法法测定血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平，操作严格参照说明书进行。

②血糖检测：在治疗前和治疗后，抽取空腹静脉血3 mL，高速离心10 min，用全自动生化仪检测空腹血糖和糖化血红蛋白（HbA1c)。

③炎症因子的测定：用ELISA 法测定血清中C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP），降钙素原（procalcitonin, PCT），白细胞（white blood cell, WBC）的水平。

④不良反应：观察两组在治疗过程中出现的恶心、呕吐、腹泻、低血糖、肝肾损伤、胰腺炎的发生率。

1.5 统计方法

采用SPSS 25.0 统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料用(±s)表示，采用t检验；计数资料用例数（n）和率表示，采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后糖代谢指标比较

治疗前，两组糖代谢指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，治疗组空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后糖代谢指标比较(±s)

表2 两组患者治疗前后糖代谢指标比较(±s)

?

2.2 两组患者治疗前后VEGF 和炎症指标比较

治疗前，两组VEGF、炎症指标比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，治疗组VEGF 明显高于对照组，WBC、CRP、PCT 均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后VEGF 和炎症指标比较(±s)

表3 两组患者治疗前后VEGF 和炎症指标比较(±s)

?

2.3 两组患者不良反应发生率比较

治疗12 周后，治疗组有3 例出现恶性呕吐、腹泻，均在用药后1 周内发生，但无低血糖事件发生，而对照组有2 例出现轻度低血糖（2.3 mmol/L<血糖<3.0 mmol/L），但两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），两组均无肝肾损伤、胰腺炎等不良表现，见表4。

表4 两组患者不良反应比较

3 讨论

糖尿病足由于足部微循环障碍，患者会出现间歇性跛足、静息痛等一系列并发症，严重时会引起坏疽，有较高的致残率和病死率[4]。研究表明，T2DM 诊断时，胰岛素分泌功能已下降50%，经过5~10 年的随访，胰岛的分泌功能可能彻底消失，因此，需要通过静脉注射胰岛素，但即使是注射了胰岛素，也不能很好地控制血糖，这就是难治性T2DM[5]。血糖调节需要肝脏、外周组织、胰岛等多个器官的协同作用，因此，通过重构血糖调节机制，减少肝脏的葡萄糖产生，减少胰岛素抵抗，提高胰岛素的分泌，进而提高外周组织对葡萄糖的吸收，是糖尿病防治的重要环节[6]。德谷胰岛素、利拉鲁肽等能促进糖酵解，促进肝脏糖原和脂肪酸合成，并促进胰岛素分泌，从而起到治疗效果[7]。为改善糖尿病足患者的血糖控制和加速溃疡愈合，本研究将德谷胰岛素和利拉鲁肽联合应用于糖尿病足患者的治疗，结果发现，治疗12 周后，治疗组空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白均明显低于对照组（P<0.05）。利拉鲁肽是一种胰高血糖素类肽，能够促进胰岛上的β 细胞的增殖、分化及胰岛素的合成、分泌，进而提高器官对葡萄糖的吸收和利用，但其作用机制尚不明确[8]。然而，利拉鲁肽却能显著提高器官对葡萄糖的吸收和利用，还使胃部内容物排空的时间变长，使回肠等消化组织的蠕动受到抑制，从而影响食欲[9]。另外，他还可以调控体内激素的释放速率，提高肝脏的胰岛素敏感性[10]，可以与德谷胰岛素形成互补，提高血糖、HbA1c 的控制效果，并提高胰岛素敏感性[11]。

有关研究显示，有效控制血糖，改善炎症因子，改善血管血流循环，是改善DM 的重要手段[12]。作为DM 的基础用药，传统降糖药如二甲双胍等具有抗氧化和改善氧化应激的效果，但目前尚不能彻底改善DM 外周血管微循环障碍的病机[13]。并在此基础上，本研究进一步阐明利拉鲁肽抗糖尿病足的作用，为临床应用提供了理论依据。本研究发现，德谷胰岛素和利拉鲁肽联合应用后，治疗组的VEGF 水平明显高于对照组，WBC、CRP 和PCT 等炎性指标较对照组显著下降（P<0.05），这与相关文献报道的结果相符[14]。这说明利拉鲁肽可能通过促进VEGF 分泌、抑制低氧诱导的氧化应激，降低血管平滑肌细胞中的Ca2+浓度，进而促进周围微循环的改善，其还可以加速超氧化阴离子、炎性因子的代谢，抑制细胞损伤对炎性因子释放的促进作用[15]。因此，联合用药可以从血糖控制、血液循环、血管功能等多个角度，加速创面的愈合。

综上所述，糖尿病足采用利拉鲁肽联合德谷胰岛素具有良好的治疗效果作用，其作用机制可能是通过调控机体微血管增生、炎症反应和创伤修复等相关指标实现的，但本研究属于小样本、单中心临床研究，尚需进一步开展大样本并进行多中心临床研究，明确利拉鲁肽联合德谷胰岛素对糖尿病足的疗效和作用机制。