脑出血患者血肿扩大相关因素的研究进展

乔光念 肖遥 戴大鹏 李爱民

[摘要] 脑出血是一种致死率极高的疾病，脑出血后血肿扩大更是导致患者预后不良的因素之一。早期预测脑出血患者血肿扩大的发生对其治疗具有重要意义。本文从炎症指标、电解质、ABO血型、血肿形态及影像学等角度对脑出血后血肿扩大相关因素的研究进展进行综述。

[关键词] 脑出血；血肿扩大；相关因素

[中图分类号] R651.15      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.24.032

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是最严重的脑卒中类型，其病死率极高。Delcourt等[1]研究显示，60%～73%的ICH患者会在数小时内出现血肿扩大（hematoma expansion，HE），其会对患者的神经功能恢复及疾病预后产生不良影响。因此，早期预测HE对于ICH的治疗有重要意义。HE被定义为患者先后2次的颅脑CT扫描结果显示其脑出血量增加33%或12.5ml[2]。本文从炎症指标、电解质、ABO血型、血肿形态和影像学等方面，对ICH患者HE发生预测因素的研究进展进行综述。

1  炎症指标

1.1  C反应蛋白和超敏C反应蛋白

C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是较为重要且常见的炎症标志物。Kuhlmann等[3]研究发现，CRP可破坏血–脑脊液屏障，从而导致HE的发生。Di等[4]研究发现，ICH患者CRP浓度的迅速升高与HE相关，CRP>10mg/L可独立预测早期HE的发生[5]。超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）也是机体重要的炎症标志物。研究发现，hs-CRP水平与血肿量呈正相关，且与HE发生相关[6-7]。

1.2  白细胞

Morotti等[8]研究发现，白细胞计数越高，HE的发生风险越低，ICH发生后白细胞计数的增加不仅是非特异性的应激反应，还可改善凝血功能，防止病情恶化；中性粒细胞与HE的发生风险降低相关，活化的中性粒细胞可释放组织因子促进凝血，且可增强凝血酶活性并生成纤维蛋白。单核细胞计数增加是HE的独立预测因子，淋巴细胞计数增加与HE无相关性[8-9]。Chen等[9]研究发现，嗜酸性粒细胞计数增加与HE的发生明显相关。与其他类型的白细胞相比，嗜酸性粒细胞具有最佳的预测能力，可有效预测HE的发生，但其具体的病理生理学机制尚不明确。

1.3  乳酸脱氢酶

乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）是一种广泛存在于人体中的酶，细胞损伤时被释放到血液中，是一种很有前景的炎症标志物，其抑制剂可用于抗炎[10]。有研究表明，脑梗死和缺氧缺血性脑病的患者LDH明显升高[11]。Chu等[12]和Wang等[13]发现，ICH后患者血清中较高水平的乳酸脱氢酶与HE有关，是ICH患者发生HE的独立预测因子。Wang等[13]以患者刚入院时的乳酸脱氢酶浓度、患者发病到初次做CT扫描的时间为基础建立TsL模型，发现该模型的预测能力较单一的乳酸脱氢酶的预测能力好。

编码乳酸脱氢酶的基因有多种亚型，包括LDHA、LDHB、LDHC和LDHD。Chu等[12]發现，ICH患者血清中主要是LDHA升高，而LDHA与血管内皮损伤和血管生成有关[14]，这可能是LDH介导HE发生的一个机制。

2  血清电解质对脑血肿扩大的影响

2.1  血清Ca2+

Ca2+参与凝血过程，在HE的病理生理学中发挥作用。研究发现，低钙血症与HE相关[15]。其机制为：①低钙血症可导致凝血功能受损[16]。②Ca2+可松弛血管平滑肌，从而引起血管扩张、血压下降[17]；而低钙血症患者的血压升高，从而导致HE的发生[18]。③血钙降低会导致血小板功能发生障碍[19]。Morotti等[20]研究认为，Ca2+的水平与血压变化无明显相关性，其更多的是通过影响凝血过程来影响脑血肿；但Zhang等[15]研究认为，血清Ca2+水平与收缩压存在显著关联性[15]。因此，血清Ca2+在血压变化方面的具体作用有待进一步论证。

2.2  血清Mg2+

血–脑脊液屏障可维持Mg2+在脑和脑脊液中的较高浓度[21]。当血–脑脊液屏障损伤时，脑脊液中的Mg2+浓度可能会降低[22]。现已证实，ICH患者的低血清Mg2+水平与较大的初始血肿及HE相关[23]。

2.2.1  Mg2+影响凝血级联反应  Mg2+影响凝血级联反应的机制：低镁血症通过影响甲状旁腺激素水平诱导低钙血症，而低钙血症可导致凝血及血小板功能障碍[21]；同时，Mg2+可影响凝血因子的活性。有证据表明，虽在正常情况下Mg2+不参与凝血反应，但其在凝血反应中具有生理作用[24]。其主要表现：增强凝血因子Ⅷ对凝血因子Ⅸa的亲和力，进而增强凝血因子Ⅹ的活力[21]；Mg2+通过转录因子/Ⅶa增强凝血因子Ⅹ的活力。研究证实，Mg2+和Ca2+的联合可导致转录因子/Ⅶa的酶活性高于Ca2+的单独使用[21]。

2.2.2  Mg2+影响血小板聚集  Jafari等[21]研究发现，Mg2+可抑制血小板聚集，其机制主要：①Mg2+可影响血小板表面性质并降低其聚集稳定性，对血小板在损伤部位的黏附作用产生不利影响；②Mg2+可抑制血小板致密颗粒释放腺苷二磷酸、腺苷三磷酸等物质，进而影响血小板的活化、募集及聚集。

2.2.3  Mg2+与高血压  研究显示，高血压与ICH患者HE相关[25]。Behrouz等[26]研究表明，低镁血症与较高的收缩压相关。Mg2+降低血压的机制主要为：①发挥Ca2+通道阻滞剂作用，抑制血管平滑肌的收缩；②Mg2+与Na+竞争血管平滑肌上的结合位点，增加前列腺素E的水平，协同K+诱导血管扩张；③肾素–血管紧张素–醛固酮系统与Mg2+相关，与血压正常人群相比，肾素水平较高的高血压患者的血清Mg2+水平明显降低[21]。

2.2.4  Mg2+与全身炎症反应  ICH由炎症反应介导，而Mg2+在炎症反应和免疫系统的调节中起重要作用[27]。研究证实，低镁血症可增加白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α水平，从而激活炎症反应[28]。高水平的炎症细胞可破坏人体血–脑脊液屏障，导致ICH后毛细血管的通透性增加，进而形成脑血肿[29]。

3  ABO血型

有研究认为，血型与凝血功能相关，非O型血的人群更易发生心肌梗死、脑血管缺血等事件[30]。O型血患者的血清血管性血友病因子和凝血因子Ⅷ水平较低，这种差异的30%可归因于ABO血型，O型血是潜在的出血危险因素[30]。Johansson等[31]研究发现，ABO血型、血管性血友病因子与ICH风险无相关性。He等[32]研究发现，O型血的ICH患者更易出现HE，其可独立预测HE的發生。Roh等[33]分析发现，B型血与HE相关。这一观点与大多数研究观点不一致，推测其原因可能为：①在其进行的研究中，对发病患者进行基线CT数据的收集延长至24h，而HE通常出现在发病后几小时内，O型血患者在基线CT前便出现了HE，可能存在选择偏差。②研究中的B血型患者具有更严重的脑损伤及更高的初始血压，这也是发生HE的风险因素。③Cines等[34]研究发现，红细胞可黏附于血管内皮并参与止血，说明虽然B型血血管性血友病因子的水平较O型血患者高，使患者处于较低的出血风险，但内皮细胞破裂后，B型血红细胞无法黏附于内皮细胞，影响凝血功能进而导致HE的发生。另有研究表明，ABO血型患者在凝血方面的差异不仅通过血管性血友病因子/凝血因子Ⅷ体现，也可能通过黏附因子影响内皮–白细胞的相互作用[35]。

4  血肿形态模式

描述血肿形态变化的模型可预测HE。有研究应用表面规则（surface regularity，SR）指数描述血肿的形态学改变，SR的取值范围为0～1，值越小，血肿的形态越不规则；研究发现，出现HE患者的血肿SR指数<未发生HE的患者的SR指数，表明血肿形态越不规则，发生HE的风险越大[36-37]。

5  影像学征象

目前CT是诊断急性ICH的金标准，主要包括CT平扫和CT血管成像（CT angiography，CTA）。

5.1  CT平扫征象

关于应用CT平扫征象预测HE发生的研究较多，主要有混杂密度征、黑洞征、岛征、卫星征、低密度征和漩涡征。混杂密度征、黑洞征和岛征均有较高的特异度，但其敏感度较低。低密度征和漩涡征是否能预测HE的发生尚无明确定论。

5.2  CTA征象

Wada等[38]研究认为，CTA点征是指脑血肿区域内的微小增强灶。研究表明，出现点征的ICH患者发生HE的风险可增加8～9倍[39]。91%发生HE的ICH患者可在其CTA图像上观察到点征，点征是ICH患者发生HE的独立预测因子[40]。目前点征的定义有3种：①血肿范围内的高密度微小增强灶[41]；②出血范围内一个或多个任意大小和形态的造影剂聚集区域、与血肿周围正常或异常血管走行不连续且衰减率≥120HU[42]；③血肿边缘的CTA图像显示蛇形或斑点状造影剂密度，密度是血肿背景密度的2倍且不接触血肿外的血管[43]。在一项荟萃分析中研究发现，上述3种不同定义检测出的点征均显示出与HE的相关性，其中第2种一定具有更高的相关性。

此外，CTA渗漏征和CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTPI）点征也可预测HE的发生。研究发现，CTPI点征可检测出动态点征，出现点征的频率较CTA高，故预测结果具有较高的敏感性[44]。CTA渗漏征由Orito首次提出，是指在CTA动脉期和延迟期选取密度变化最大的区域，延迟期CT值较动脉期升高10%为阳性[45]。研究发现，CTA渗漏征预测HE的敏感性高于CTA点征[45]。

6  小结与展望

HE发生的中心环节是血–脑脊液屏障功能的损害，主要包括血–脑脊液屏障本身的损害及凝血功能的失调。炎症指标、电解质、血肿自身的形态特点及影像学征象均可以独立预测HE的发生，将上述几个指标联合构建预测模型可提高预测HE的准确性，这有待进一步研究。

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（收稿日期：2022–10–17）

（修回日期：2023–08–02）