钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂改善2型糖尿病患者肾脏结局的研究进展

宋婧 石敏 郑茜尹 张红

随着生活方式的改变,2型糖尿病(T2DM)患病率逐年上升,除血糖明显升高外,还易引起心脏、肾脏、视网膜等器官组织结构或功能异常。流行病学分析结果显示,与2005年相比,2015年糖尿病肾脏疾病(DKD)在全球范围内的死亡人数增加了39.5%[1]。2019年,美国食品和药品监督管理局(FDA)鉴于CREDENCE试验的阳性结果通过了钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂卡格列净用于延缓DKD患者肾功能受损及终末期肾病的审批。本文就SGLT2抑制剂延缓DKD发生发展的多种病理生理机制作一综述。

一、SGLT2抑制剂与肾脏组织学

DKD早期,为将肾脏功能维持在生理范围内,肾小球和肾小管上皮细胞会出现代偿性肥大。肾小球肥大与足细胞损伤密切相关,是蛋白尿生成的主要原因。近年来肾小管病变在DKD中的致病作用也得到广泛支持,糖尿病时,肾小管基底膜增厚,各种基质成分聚积,触发一系列炎症和纤维化反应。在一项对33例T2DM患者进行的前瞻性研究中,与安慰剂相比,SGLT2抑制剂达格列净治疗6周后,肾小球损伤标志物IgG及肾小管损伤标志物尿肾损伤分子1(KIM-1)排泄量显著降低,提示SGLT2抑制剂的肾脏保护作用可能是通过减轻肾小球及肾小管上皮细胞损伤进行介导[2]。蛋白尿是肾小球损害的结果,张咪等[3]发现在早期DKD患者中,达格列净治疗组患者较对照组尿白蛋白/肌酐比值显著降低。

肾间质纤维化是DKD的晚期表现,主要特征是层粘连蛋白、活化的肌成纤维细胞和炎性细胞大量沉积于肾间质,最终可进展为不可逆的肾组织结构损伤。在暴露于高糖环境的啮齿动物中可明显观察到这些变化[4],提示SGLT2抑制剂通过逆转肾脏损伤、改善肾间质纤维化,从而在延缓DKD的进展中起了至关重要的作用。

二、SGLT2抑制剂与肾脏功能

SGLT2抑制剂对肾脏功能的保护机制,不仅通过降低血糖、血压、血尿酸等间接作用实现,还通过恢复管球反馈、减少钠-氢交换、改善肾脏缺氧、抑制炎症和纤维化等直接效应发挥作用。

1.SGLT2抑制剂对DKD的间接保护作用

(1)降低血糖:SGLT2通道主要位于近端肾小管的S1/S2段,重吸收管腔中约90%的葡萄糖,SGLT2抑制剂可使肾小管重吸收葡萄糖的能力降低至少50%,通过增加尿糖排泄来降低血糖[5]。研究发现,在DKD患者中,糖化血红蛋白(HbA1c)每降低1%,微量蛋白尿的风险可降低33%[6]。在EMPA-REG BP双盲研究中,825例糖尿病患者被随机分成3组,分别服用恩格列净10 mg/天、25 mg/天及安慰剂12周后,与安慰剂组相比,恩格列净10 mg/天组及25 mg/天组分别可使HbA1c降低0.62%和0.65%[7]。SGLT2抑制剂可能通过降低血糖逆转不利的细胞内代谢效应,以减轻肾脏损伤。

(2)降低血压:DKD患者高血压的病发病率是一般人群的2倍[8],长期高血压状态使肾血管自我调节能力下降,加速蛋白尿和肾功能障碍的发生。肾素-血管紧张素-醛固酮(RAS)系统的激活在DKD进展中起着重要作用,抑制RAS不仅可降低血压,还能降低DKD所特有肾小球内升高压力。上述EMPA-REG BP双盲研究结果显示,与安慰剂组相比,恩格列净10 mg/天组及25 mg/天组分别可使24 h动态收缩压/舒张压降低3.44/1.36 mmHg和4.16/1.72 mmHg[7],再次证实了SGLT2抑制剂的降压作用。

(3)降低尿酸:高尿酸是推动DKD进展的又一重要因素。高水平尿酸会在肾脏中形成结晶并沉积,降低肾小球滤过率(GFR)。血清尿酸通过介导内皮功能障碍、RAS系统激活和炎症反应的发生促进DKD进展[9]。SGLT2抑制剂不仅可通过渗透性利尿增加尿酸排泄,还可抑制尿酸转运蛋白URAT1介导的尿酸重吸收[10]。在一项对3 4941例T2DM患者接受SGLT2抑制剂治疗的Meta分析中发现,SGLT2抑制剂可持续降低循环尿酸水平[11]。但SGLT2抑制剂的降尿酸效应是否能解释其肾脏保护作用有待进一步研究。

(4)减轻体重:脂肪代谢紊乱也参与DKD的发病过程,肥胖不仅是糖尿病的高危因素,还增加肾脏事件的发生风险。与其他类型抗糖尿病药物的增重特性不同,SGLT2抑制剂通过渗透性利尿、热量丢失及机体代谢转换等机制对糖尿病患者发挥减重作用[12]。在一项对30例门诊T2DM患者进行的前瞻性研究中,给受试者服用鲁格列净2.5 mg/天、持续24周,分别在服药0、12、24周时测量受试者体重,结果显示患者体重0周～12周下降量为1.66 kg,0周～24周体重下降量为1.82 kg[13]。

SGLT2抑制剂对DKD的保护作用不能完全用以上机制来解释。降糖效果更强的药物并不能迅速而显著地减少不良肾脏事件,利尿剂的使用也不能防止糖尿病严重肾脏事件的发生[14],降尿酸作用更强的非布索坦未产生类似的肾脏保护作用[15],糖尿病自然进程中体重下降也未能避免肾脏损伤的发生。因此,SGLT2抑制剂的肾脏保护作用有待于进一步探究。

2.SGLT2抑制剂对DKD的直接保护作用

(1)恢复管球反馈:生理条件下,肾单位管球反馈可调节入球小动脉的张力,维持肾功能稳定。而DKD患者可显著观察到管球反馈失衡。高血糖时,SGLT2通道表达增加,钠和葡萄糖大量重吸收,随后RAS系统激活、入球小动脉扩张、肾小球囊内压升高,导致GFR增加[16]。抑制SGLT2可显著减少肾小管葡萄糖的重吸收能力,使管球反馈信号正常化,减轻高滤过,最终减轻肾脏负担,改善肾功能。

(2)减少钠-氢交换:DKD的发生和肾脏电解质转运密切相关,异常的离子转运可加速肾脏损伤。钠-氢交换蛋白(NHE)是一种整合在质膜表面的蛋白,广泛存在于中枢系统及胃肠道和肾脏等器官中。在人类基因组中,目前已发现NHE有9种亚型,其中位于近端肾小管的NHE3与DKD的发生密切相关[17]。NHE3在高血糖的情况下被大量激活,通过离子转运机制加强组织对钠的重吸收,从而加速肾脏损伤。SGLT2抑制剂增加尿糖排泄的同时伴随NHE3的功能减低,使肾小管中钠的重吸收减少,产生利尿和降压作用,以减轻肾脏负担[18]。

(3)改善肾脏缺氧:肾脏组织的耗氧量仅次于心脏,足够的氧气输送是肾脏维持生理功能的基础。血糖升高会引起肾小球超滤,通过SGLT2通道增加肾小管对钠和葡萄糖的重吸收,引起钠钾ATP酶活性增强从而增加耗氧量。SGLT2抑制剂抑制近端小管对钠和葡萄糖的重吸收,降低肾脏能量消耗,减少氧气需求。此外,SGLT2抑制剂还可模拟全身缺氧,刺激红细胞生成,改善器官氧输送。缺氧条件下激活的缺氧诱导因子(HIF)-1α可调控下游血管内皮生长因子等重要功能蛋白,刺激纤维化和炎症因子的产生。Bessho等[19]发现鲁格列净不仅可使雄性db/db小鼠肾小管皮质HIF-1α表达下降,还可抑制人近端肾小管上皮细胞(HK-2)中HIF-1α及其靶基因的表达,减轻肾小管损伤。此外,SGLT2抑制剂增加了酮的产生,这是一种比葡萄糖更有效的能量来源,从脂肪酸氧化到酮氧化将使肾脏利用氧的效率提高9%～10%,从而缓解肾脏缺氧[20]。

(4)抑制炎症及氧化应激:糖尿病时,血液中高水平葡萄糖进入肾单位进行非糖酵解代谢途径,生成大量糖基化终产物,诱导炎症和氧化应激反应的发生。目前有观点认为DKD是一种炎症性疾病,各种炎性因子释放增多,导致肾小球基底膜增厚及肾小管间质纤维化。有研究发现,在DKD患者中,中性粒细胞/淋巴细胞比值作为一种炎症标志物,与尿素氮、血肌酐等肾功能评价指标均呈正相关[21]。在HK-2中,与高糖组相比,达格列净处理组IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β表达显著降低[22]。氧化应激是指机体受到外界刺激后,氧化和抗氧化系统失去平衡的一种应激状态。糖尿病时,进入胞内的葡萄糖通过线粒体呼吸传递链等途径激活活性氧自由基,引起肾小球毛细血管基底膜增厚、滤过膜屏障损害。在DKD小鼠模型中,SGLT2抑制剂通过降低氧化性谷胱甘肽和丙二醛的生成减少肾小球氧化应激反应,改善高滤过和系膜扩张[23],对延缓DKD的进展具有重要意义。

(5)上调自噬活性:自噬是调控细胞内环境稳态的一种重要的防御机制。细胞通过自噬抵抗病原体的入侵,保护自身免受细胞内毒素的破坏。在DKD条件下,单磷酸腺苷依赖的蛋白激酶(AMPK)的抑制和雷帕霉素靶蛋白通路的激活介导了高糖诱导的自噬损伤,而在达格列净干预的HK-2细胞中可明显观察到大量AMPK激活,自噬通量增加,证明自噬可能是针对DKD损伤治疗的有效靶点。

三、结语与展望

DKD是一种多因素作用的复杂疾病,SGLT2抑制剂作为一种新的治疗策略,可降低T2DM患者合并肾脏并发症的风险。然而,SGLT2抑制剂使大量葡萄糖从尿液排出,泌尿生殖系统感染的发生率显著提升;SGLT2抑制剂还可调节甲状旁腺素、1,25(OH)2D水平,增加跌倒和骨折的风险;不仅如此,SGLT2抑制剂还能通过渗透性利尿来降低循环血量,严重时导致低血压的发生。因此,SGLT2抑制剂的不良反应也不容忽视。