静脉补充铁剂治疗心力衰竭伴铁缺乏效果的Meta分析

黄 夏,戴雯雯,章陈露,邱玮珑

1.福建省龙岩市第一医院,福建364000;2.龙岩市第三医院

心力衰竭病人常有缺铁的表现,无论是否伴有贫血,将导致更严重的心力衰竭症状、更低的运动能力和更高的心力衰竭住院率和死亡率[1]。无论是否合并贫血,铁缺乏的心力衰竭病人预后不良,铁缺乏是心力衰竭病人死亡和再入院的独立危险因素[2]。2020年欧洲心脏病学会指南建议所有心力衰竭病人定期筛查贫血和铁缺乏症,对于近期因心力衰竭住院、左室射血分数<50%且缺铁的症状性心力衰竭病人,应考虑使用羧基麦芽糖铁进行静脉补铁(Ⅱa)[3]。2017 年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭协会心力衰竭管理指南建议纽约心功能分级Ⅱ级和Ⅲ级心力衰竭合并铁缺乏的病人可静脉补铁(Ⅱb)[4]。铁缺乏有望成为未来心力衰竭治疗的靶点之一。随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)评估铁剂补充治疗心力衰竭有效性的研究结果显示,铁剂补充可提高心力衰竭病人的运动耐量,改善其心功能和生存质量,降低心力衰竭住院率。Anker等[5]Meta分析发现,静脉注射铁剂可降低心力衰竭病人住院风险。既往荟萃分析未对运动耐力指标(如6 min步行实验)、心功能指标(如射血分数)、生存质量指标[如堪萨斯城心力衰竭调查表评分(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire,KCCQ]等进行分析。近年来,多个RCT评估了补铁对心力衰竭治疗的影响,本研究旨在RCT的基础上进行系统回顾和荟萃分析,探讨补充铁剂治疗心力衰竭的有效性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

1)公开发表的关于补充铁剂对比安慰剂或无铁剂治疗心力衰竭的RCT研究,且有严格的纳入和排除标准的详细研究方案;2)研究对象明确诊断为心力衰竭合并缺铁;3)干预措施:观察组在心力衰竭常规治疗基础上给予静脉铁剂治疗,铁剂类型不限;对照组给予安慰剂或仅给予心力衰竭常规治疗;4)结局指标:全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭住院率、6 min步行距离、左室射血分数、KCCQ评分。

1.1.2 排除标准

1)联合使用促红细胞生成素或对照组为口服铁剂的研究;2)不能获取全文或原始数据不能提取的文献;3)非中文、英文文献。

1.2 检索策略

检索数据库包括:PubMed、the Cochrane Library、 EMbase、Web of Science。 英文检索词:heart failure,iron deficiency,iron therapy,iron supplementation,iron repletion,intravenous iron,ferric carboxymaltose,iron sucrose,random。检索时限均从建库至2022年9月1日。

1.3 数据提取和文献质量评价

由2名系统评价员以交叉核对的方式进行文献筛选,依据纳入标准与排除标准对纳入文献进行重新审查,选取符合标准的文献,提取文献研究名称、发表时间、基线特征、样本量、补铁方案、入选人群等。本研究按照Cochrane手册推荐的方法学对纳入的RCT进行质量评价,包括随机分配方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚。两名研究者提取信息意见出现分歧时,通过讨论解决。

1.4 统计学分析

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析,运用Stata软件进行Egger′s检测。连续变量资料使用均方差(MD)、二分类变量采用比值比(OR)及95%置信区间(CI)表示。纳入研究进行异质性检验,如各研究结果具有同质性(P>0.1,I2<50%),选择固定效应模型进行Meta分析;反之,如各研究结果间存在异质性(P<0.1,I2>50%),除外明显临床异质性后采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理,或只进行描述性分析。采用Egger′s检验对纳入文献进行发表偏倚评价。

2 结果

2.1 检索结果

共检出445篇文献,排除综述、动物实验、非RCT研究,并剔除重复和交叉发表、不能获取免费全文及不符合纳入标准文献,并经阅读文题、摘要及全文,最终纳入符合标准的文献9篇,流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价

共纳入9项RCT研究,其中观察组病人1 235例,对照组病人1 066例。纳入文献的基本特征见表1。纳入文献的研究质量分析根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法评估,结果见表2。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献研究的质量评价

2.3 Meta分析结果

全因死亡率纳入7篇文献,采用固定效应模型进行分析;心血管死亡率纳入7篇文献,采用固定效应模型进行分析;心力衰竭住院率纳入8篇文献,采用固定效应模型进行分析;6 min步行距离纳入5篇文献,采用随机效应模型进行分析;KCCQ评分纳入5篇文献,采用随机效应模型进行分析;左室射血分数纳入3篇文献,采用随机效应模型进行分析。结果见表3。

表3 静脉补铁治疗心力衰竭结局指标Meta分析汇总

2.4 敏感性分析及发表偏倚

采用逐一剔除单个研究的方式进行敏感性分析,6 min步行距离、KCCQ评分、左室射血分数的分析结果未发生方向性改变,提示结果稳定。对全因死亡率、心血管死亡率、心力衰竭住院率、6 min步行距离、KCCQ评分、左室射血分数进行Egger′s检验,P值分别为0.80,0.08,0.26,0.88,0.36,0.96,文献存在发表偏倚的可能性小。

3 讨论

3.1 静脉补充铁剂对心力衰竭合并缺铁病人的影响

静脉补充铁剂后心力衰竭病人的KCCQ评分、6 min步行距离、左室射血分数增加,表明补铁治疗有助于提高病人的心功能及运动耐量。本研究发现,静脉注射铁剂可降低首次心力衰竭住院率,对心血管死亡无影响。Pieter等[14]Meta分析发现,心力衰竭合并缺铁病人静脉注射铁剂可降低首次心力衰竭住院或心血管疾病死亡率的综合风险。有研究发现,KCCQ评分与心力衰竭病人再住院、远期死亡相关[15]。KCCQ评分改善,可预测更低的心力衰竭再住院率和远期死亡。本研究Meta分析显示,静脉补充铁剂不能降低心血管死亡率、全因死亡率。可能与随访时间较短有关。

3.2 静脉补充铁剂改善心力衰竭的机制

心力衰竭病人体循环淤血,铁吸收不良,加之病人常合并慢性炎症,白介素等生成调节障碍也会影响铁代谢。铁参与心肌细胞能量代谢,影响细胞柠檬酸循环和氧化呼吸链的酶活性[16]。动物实验发现,心肌细胞铁缺乏,将导致细胞内线粒体发生改变,致使三磷酸腺苷不足,心脏代谢过程中会产生类似缺氧的糖酵解反应,致乳酸增加,诱发心肌细胞凋亡,减弱心脏收缩功能。但铁缺乏对细胞的影响是可逆的,补充转铁蛋白结合铁可恢复铁蛋白水平,减轻缺铁对心肌细胞铁代谢的影响。静脉补铁可补充心脏铁储备,有助于恢复线粒体呼吸功能,改善心肌重构和功能[17-20]。

3.3 本研究的局限性和展望

纳入文献中,5项研究样本量小,不足100例。随访时间短,8～52周,可能影响心血管死亡率等终点事件结果。以逐一剔除单个研究的方式进行敏感性分析未发现具体研究影响异质性,异质性可能来源于静脉补充铁剂类型、剂量、疗程不统一。左室射血分数纳入文献少,初步得出静脉补充铁剂可改善左室射血分数,但仍需要进行RCT验证。本研究仅纳入静脉使用铁剂对心力衰竭影响的文献,对口服铁剂是否改善心力衰竭未纳入相关研究。

4 小结

静脉补充铁剂可降低心力衰竭合并缺铁病人的心力衰竭住院率,提高6 min步行距离、左室射血分数、KCCQ评分,能否降低心血管死亡、全因死亡率,还需要更多高质量、大样本量、长期随访的多中心RCT进一步明确。