百令胶囊联合非布司他治疗尿酸性肾病临床研究

马丽丽，周攀，陈宁，孙佩佩

舟山市普陀区人民医院，浙江 舟山 316000

高尿酸血症（HUA）是由于体内的嘌呤代谢紊乱引起尿酸（UA）生成过多或者排泄量减少，造成血尿酸（BUA）浓度超出正常范围的代谢性疾病[1]。HUA作为一种慢性发展性疾病，是心脑血管等多种疾病的独立危险因素，严重影响人们的身体健康和生活质量[2]。随着人们生活方式的改变，目前HUA 在我国已成为继高血糖、高血压、高血脂这三高外危害人体健康的第四高[3]。通常认为人体内2/3 的UA 是通过肾脏途径以尿液的形式排出体外，其余1/3 则是通过以肠道为主的肾外途径排出体外，因此肾脏是UA 的主要排泄途径，过高的UA 水平则会导致肾脏损伤，引起尿酸性肾病（UN）[4-5]。基于肾脏对UA 的排泄量和清除率，临床将HUA 主要划分为生成增多型、排泄障碍型以及混合型[6]。肾小球的滤过、肾小管的重吸收、肾小管的分泌和分泌后的重吸收是肾脏尿酸盐转运的经典模式[7]。目前对于UN 的治疗国内尚无专家指南或共识，临床通常以针对高UA 和肾病治疗为主。降UA 西药多以肾脏为靶器官，包括非布司他、别嘌醇等一线用药，虽然能在一定程度上降低UA 水平，但对于肾脏功能的恢复还有待观察[8]。中医对本病的治疗具有独特优势，在降低BUA水平、改善相关疾病症状等方面均有良好效果。本研究观察百令胶囊联合非布司他治疗UN 的临床疗效及对患者肾功能、炎症因子水平的影响，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 符合《尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）》[9]中的相关诊断标准。多见于中年以上男性患者或绝经期妇女，常有痛风性关节炎或痛风结节、尿酸性尿路结石等病史；临床可见慢性间质性肾炎表现，早期仅有轻至中度蛋白尿及尿浓缩功能减退（晨尿渗透压低），肾小球滤过率（eGFR）正常，晚期可有高血压和氮质血症；男性UA＞417 μmol/L（7.0 mg/dL），女性UA＞357 μmol/L（6.0 mg/dL），以mg/dL 计算，BUA/尿UA＜0.35，BUA/血肌酐（SCr）＞2.5；肾功能正常者，尿UA 分泌超过800 mg/d（418 mmol/d）或12 mg/（kg·d）[71 μmol/（kg·d）]；尿沉渣检查可有尿酸结晶、血尿（肉眼或镜下）和脓尿；影像学诊断提示受损关节有圆形或不整齐的穿凿样透亮缺损影；尿路结石X线检查为阴性；肾脏组织学主要表现为肾小管-间质病变，于肾间质及肾小管内发现双折光的针状尿酸盐结晶。

1.2 辨证标准 参考《实用肾病临床手册》[10]中脾肾气虚证及脾肾阳虚证的辨证标准。主症：面色无华，腰膝酸软，少气懒言。次症：神疲乏力，易感冒，下肢浮肿，口淡不欲饮，食少纳呆，尿频或夜尿多，肢体困重，屈伸不利。舌脉：舌淡红，有齿痕，苔薄，脉细。

1.3 纳入标准 符合诊断及辨证标准；18 岁≤年龄≤65 岁；eGFR≥30 mL（/min·1.73 m2）；病情平稳，近2 个月无相关药物治疗史；肾脏病生存质量指导（KDOQI）分类慢性肾脏疾病（CKD）Ⅰ～Ⅲ期；依从性好，患者或家属签署知情同意书。

1.4 排除标准 由肿瘤放疗、化疗、血液病、利尿剂等原因导致的继发性HUA 患者或非HUA 导致的肾脏损害者；对本次研究的治疗药物存在禁忌或过敏史者；存在泌尿系统畸形者；急性痛风发作患者；合并恶性肿瘤、急慢性感染、严重心肝肾功能不全以及精神障碍者；妊娠期、哺乳期女性。

1.5 一般资料 选择2021 年1 月—2022 年7 月于舟山市普陀区人民医院风湿科就诊的68 例UN 患者作为研究对象，按照随机数字表法分为非布司他组和百令胶囊组各34 例。非布司他组男33 例，女1 例；年龄24～65 岁，平均（48.73±11.56）岁；病程6～73 个月，平均（39.43±24.71）个月；体质量指数（BMI）19～26，平均23.78±2.82；CKD 分期：Ⅰ期4 例，Ⅱ期11 例，Ⅲ期19 例。百令胶囊组男33 例，女1 例；年龄26～65 岁，平均（49.08±10.91）岁；病程4～71 个月，平均（38.65±23.18）个月；BMI 19～26，平均24.11±2.23；CKD 分期：Ⅰ期6 例，Ⅱ期10 例，Ⅲ期18 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本课题经舟山市普陀区人民医院伦理委员会审核批准（2022019KYLW）。

2 治疗方法

2.1 非布司他组 予以低嘌呤饮食、大量饮水、适量运动以及碱化尿液等常规基础治疗。同时口服非布司他片（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，国药准字H20130058，规格：40 mg×16 粒），每次40 mg，每天1 次。

2.2 百令胶囊组 在非布司他组基础上口服百令胶囊（杭州中美华东制药有限公司，国药准字Z10910036，规格：0.5 g×70 粒），每次4 粒，每天3 次。

2 组均以1 个月为1 个疗程，连续治疗2 个疗程。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 ①临床疗效。②肾功能指标。分别于治疗前后抽取2 组空腹静脉血5 mL，离心后分离血清，采用全自动免疫分析仪及酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清尿素氮（BUN）、SCr、UA 水平，操作严格按照试剂盒说明书进行。③炎症水平。抽取2 组治疗前后空腹静脉血5 mL，离心后分离血清，采用ELISA 检测C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。④中医证候积分。分别于治疗前后观察并记录2 组腰酸乏力、夜尿频多、神疲乏力、关节肿痛或僵直变形、食少纳呆等症状及体征的严重程度，按照无、轻、中、重度分别记0、1、2、3 分。总分15 分。⑤不良反应。治疗过程中密切观察2 组生命体征，并记录2 组恶心呕吐、消化不良、腹泻、皮疹以及头痛等不良反应发生情况。

3.2 统计学方法 应用SPSS20.0 统计学软件分析数据。计量资料符合正态分布以均数±标准差（）表示，2 组间比较采用成组t检验，同组治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准 临床控制：临床症状及体征基本消失，血清SCr、BUN、UA 水平恢复正常；显效：临床症状及体征均明显缓解，血清SCr、BUN 水平下降＞50%，UA 水平下降＞20%；有效：临床症状及体征有所减轻，20%＜血清SCr、BUN 水平下降≤50%，10%＜UA 水平下降≤20%；无效：临床症状及体征无明显变化，血清SCr、BUN 水平下降≤20%，UA 水平无明显变化。总有效率=（临床控制+显效+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较 见表1。治疗后，百令胶囊组总有效率94.12%，高于非布司他组76.47%（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较 例（%）

4.3 2 组治疗前后血清UA、BUN、SCr 水平比较见表2。治疗前，2 组血清UA、BUN、SCr 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组血清UA、BUN、SCr 水平均下降（P＜0.05），且百令胶囊组低于非布司他组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后血清UA、BUN、SCr 水平比较（）

表2 2 组治疗前后血清UA、BUN、SCr 水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

治疗后150.94±20.31①131.17±18.90①4.153＜0.001组 别非布司他组百令胶囊组t 值P 值例数34 34 UA（μmol/L）治疗前533.52±30.65 528.23±27.97 0.744 0.460治疗后381.82±22.63①337.82±25.54①7.518＜0.001 BUN（mmol/L）治疗前10.47±1.91 10.23±2.01 0.494 0.623治疗后8.82±2.15①7.11±1.47①3.814＜0.001 SCr（μmol/L）治疗前180.35±23.89 179.06±19.06 0.212 0.833

4.4 2 组治疗前后血清CRP、IL-6、TNF-α 水平比较 见表3。治疗前，2 组血清CRP、IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组血清CRP、IL-6、TNF-α 水平均下降（P＜0.05），且百令胶囊组低于非布司他组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后血清CRP、IL-6、TNF-α 水平比较（）

表3 2 组治疗前后血清CRP、IL-6、TNF-α 水平比较（）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

治疗后28.64±4.37①22.88±3.44①6.036＜0.001组 别非布司他组百令胶囊组t 值P 值例数34 34 CRP（mg/L）治疗前15.82±2.51 15.17±2.94 1.065 0.291治疗后9.17±2.18①5.47±1.56①8.056＜0.001 IL-6（ng/L）治疗前75.47±12.05 74.05±10.68 0.511 0.611治疗后63.58±7.65①56.82±6.68①3.883＜0.001 TNF-α（ng/L）治疗前35.70±5.20 36.35±5.75-0.486 0.628

4.5 2 组治疗前后中医证候积分比较 见表4。治疗前，2 组中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组中医证候积分均降低（P＜0.05），且百令胶囊组低于非布司他组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后中医证候积分比较（）分

表4 2 组治疗前后中医证候积分比较（）分

组 别非布司他组百令胶囊组t 值P 值例数34 34治疗前13.94±2.32 13.47±2.25 0.847 0.400治疗后8.94±2.32 6.23±2.07 5.067＜0.001 t 值10.617 16.801 P＜0.001＜0.001

4.6 2 组不良反应发生率比较 见表5。治疗过程中2 组主要不良反应有恶心呕吐、消化不良、腹泻、头痛及皮疹等，非布司他组和百令胶囊组不良反应总发生率分别为17.65%、14.71%，2 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2 组不良反应发生率比较 例（%）

5 讨论

UA 是人体细胞内核酸和其他嘌呤类化合物代谢的最终产物。在生理方面，UA 不仅是重要的抗氧化剂，还参与体内酸碱平衡。病理方面，过高的UA 水平可影响急慢性痛风、动脉粥样硬化、代谢综合征、阿尔茨海默病、慢性肾病等疾病的发生发展[11-12]。UA 在肝脏合成，绝大部分由肾脏代谢，肾脏是调节UA 稳态的重要器官，其调控主要依赖于UA 转运体的转运[13]。随着人民生活水平的提高和饮食结构的改变，高嘌呤饮食比例增加，HUA 人群比例逐渐升高，近年UN 患病率也随之增加。HUA 是CKD 的独立危险因素之一，高UA 人群的CKD 患病率可达32.7%，明显高于正常人群；且痛风患者中约有40%伴有肾病表现[14-15]。UN 控制不佳，可导致慢性肾功能不全、肾衰竭等严重后果，威胁患者生命。目前临床针对HUA 的药物治疗主要有减少UA生成及促进肾脏UA 代谢两条途径。药物虽可在一定时期内有效降低BUA 水平，但长期服用多有肝肾功能受损、胃肠道反应、骨髓抑制、过敏等一系列不良反应，且与其他多种药物相互作用，不利于联合用药[16-17]。西医治疗UN 以降UA 治疗为主，临床常用药物不良反应较大。UN 归属于中医学腰痛、血淋、水肿、肾劳等疾病范畴[18-19]。病因是素体亏虚，加之风寒湿热之邪侵袭、饮食不节、劳倦过度、情志内伤等导致肝、脾、肾亏虚，浊者不降，蓄积于体内，气机不畅、气血津液运行障碍，痰浊、湿热、血瘀或聚于肾络，或阻滞于经脉关节，发为UN[20]。本病为本虚标实之证，本虚多为脾肾不足，标实则以痰浊、湿热、瘀血为主，虚实夹杂是本病的病理特点[21]。百令胶囊具有滋补肺肾、益气养精的作用，能够改善肾脏血流量、抑制炎症因子和过氧化物水平，从而保护肾脏功能[22-23]。

UN 中的肾组织存在炎症反应。IL-6 与免疫应答和炎症反应关系密切，能够诱导和促进B、T 淋巴细胞的增殖、分化和激活[24]。在UN 发生发展过程中，IL-6 能够通过激活多条信号通路导致TNF-α 等细胞因子活化、释放，从而加重局部炎症和肾脏损伤[25-26]。TNF-α 是炎症反应中重要的前炎性因子，主要由单核-巨噬细胞产生，是评估和预测炎症程度的主要指标之一[27]。过高的UA 水平能够刺激肾组织细胞表达TNF-α，导致肾脏血管内皮细胞损伤、平滑肌细胞增殖[28]。CRP 由肝脏合成，也是当前临床诊断和评估感染和炎症反应的常用指标。临床研究发现，当人体出现严重感染或炎症反应时，血清中CRP 水平随病情加重和感染加剧而升高，当机体感染或炎症得到控制后，其水平也随之下降[29]。

本研究结果显示，治疗后，百令胶囊组总有效率高于非布司他组，血清UA、BUN、SCr、CRP、IL-6、TNF-α 水平及中医证候积分低于非布司他组。2 组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示百令胶囊联合非布司他治疗UN能够提高临床疗效，保护患者的肾功能，其作用机制与抑制体内炎症反应相关。