抗肿瘤药物的分类及不良影响研究现状

李佳新

（西南民族大学 四川成都 610000）

引言

据世界卫生组织统计，癌症是导致人类死亡、缩短预期寿命、威胁人类生命健康的主要原因[1]。目前，世界恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升，我国恶性肿瘤死亡率居世界首位[2]。我国恶性肿瘤死亡的主要原因有：物理致癌因子，如X 射线、电离辐射；化学致癌因子，如亚硝酸盐、黄曲霉毒素；病毒致癌因子，如乙型肝炎病毒、疱疹病毒。抗肿瘤治疗方法主要有手术、化疗、放疗、免疫治疗、中药治疗等，而化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段。化疗药物的主要类型包括细胞凋亡诱导剂、肿瘤细胞毒剂、细胞衰老诱导剂、干扰肿瘤抵抗力的药物、细胞分化诱导剂、肿瘤化学预防剂和肿瘤转移抑制剂。抗肿瘤治疗之所以困难，是因为化疗的治疗效果不明确，不良反应明显，因此寻找新的治疗靶点、抗癌活性药物和研究方法显得尤为重要。抗癌新药筛选的主要来源是天然产物的活性成分、新化学物质的合成、生物治疗药物以及老药的新用途。然而，使用化学品时临床上可发生多种不良反应，这主要与药物的选择和使用不当有关。因此，合理使用抗癌药物，不仅可以提高临床疗效，还可以减少临床不良反应的发生。

1 抗肿瘤药物的分类

1.1 烷化剂类药物

烷化剂类抗肿瘤药主要包括环磷酰胺、长春新碱、芳香烃受体（ARs）抑制剂、铂类药、氮芥和卡莫司丁等，通过阻断DNA 双链的旋转进而抑制癌细胞生长[3]。抗代谢药物主要包括磺胺类药物[4]、抗甲状腺类药物5]和糖皮质激素[6]等。抗肿瘤抗生素是由细菌或真菌产生的用于杀灭细菌和真菌的抗生素，常用药物有青霉素、头孢菌素、头孢菌素等；抗肿瘤激素类药物主要包括泼尼松等激素及各种疫苗如百克必妥[7]。金属铂类药物是铂类化合物常用化疗药之一，多为铂原子半径较小且与DNA 螺旋酶活性部位结合能力强而高效阻断DNA 双链双螺旋的形成。通过干扰DNA 或RNA 双链断裂、复制和转录来抑制肿瘤细胞增殖和分化，并引起细胞周期停滞在G2/M 期。还有从中药中提取某些具有抗癌作用或毒副作用较小的活性成分制成的制剂，其中包括三七总皂苷、黄精等；生物活性肽类也是目前临床常用抗肿瘤药之一[8]。

1.2 抗肿瘤抗生素

多种抗癌药物的联合使用可以增加化疗的有效性，而抗癌抗生素是一类药物，被用于大多数联合化疗方案中。抗肿瘤抗生素按结构不同可分为蒽环类、依地因类、大环内酯类、糖肽类、苯并二吡咯类等。抗肿瘤抗生素的代表药物有丝裂霉素、表柔比星、多柔比星、博来霉素等。其中，表柔比星是其中一种对骨肉瘤最有效的药物。研究表明[8]，表柔比星可以通过增加微小RNA（miRNA，miRNA/miR）-1301 的水平来抑制肿瘤细胞增殖，从而增加药物敏感性。然而，多柔比星和丝裂霉素更常用于联合化疗药物中，可抑制肿瘤细胞的增殖。研究表明，抗生素对恶性肿瘤有较好的治疗作用，但不良反应广泛[9]。

1.3 金属铂类药物

铂类药物的作用靶点是DNA，铂类药物注入细胞后，可与肿瘤细胞的DNA 结合形成Pt-DNA 加合物，影响DNA 的转录和复制，最终导致肿瘤细胞死亡。铂类药物的抗肿瘤过程可分为4 个步骤，包括细胞药物摄取、药物水化/活化、DNA 铂化和细胞内加工。不同铂制剂的作用机制会有一定差异，但它们的主要作用靶点是DNA。以顺铂为例，顺铂可通过被动扩散和铜特异性转运蛋白（CTR）等机制跨膜转运至细胞内。顺铂在高氯离子浓度下在血液中不发生水化作用，但当顺铂通过细胞膜进入肿瘤细胞时，由于细胞内氯离子浓度显著降低，顺铂的两个氯离子迅速解离，与水结合，形成带正电荷的水合铂。细胞核中的DNA 带负电荷，由于正负吸引的静电相互作用，带正电荷的水合物会向细胞核移动，与DNA 中鸟嘌呤核苷酸的N-7 位形成加合物。Pt-DNA 加合物的形成阻止了DNA 的转录和复制，激活了许多信号转导通路，干扰了DNA 的合成，最终导致肿瘤细胞死亡。

1.4 紫杉烷类药物

紫杉烷类抗癌药引起心脏毒性的机制尚不明确，可能与以下机制有关。紫杉醇对心肌细胞的作用可能是由于紫杉醇B 与心肌细胞同一个离子通道结合，具有相似的心肌电生理机制，可阻断心肌细胞膜中的钙、钠离子通道，导致细胞质中钙离子浓度升高。已证实低浓度紫杉醇不影响细胞钠钙通透性，有助于增加细胞质中钙离子的浓度[10]。紫杉烷类抗肿瘤药物的体外试验表明，它们在杀死恶性肿瘤细胞的同时也破坏了内皮细胞的基本功能，如破坏细胞骨架、损害内皮细胞增殖和迁移、刺激血栓形成等，增加癌症患者的长期生存与心脏病、血管风险有关。

1.5 蒽环类药物

蒽环类药物是高效的广谱抗肿瘤药物，广泛用于治疗乳腺癌、淋巴瘤、急性白血病等恶性肿瘤。然而，蒽环类化疗药物会对癌症患者的心脏造成进行性和不可逆的损害，严重影响患者的生活质量，从而限制了其临床应用。蒽环类抗癌药引起心脏毒性的潜在机制包括以下3 个方面：线粒体功能障碍，心肌细胞线粒体中活性氧（ROS）和活性氮（RNS）产生增加，导致增加的氧化应激是由蒽环类药物引起的心脏毒性。

1.6 恶唑类药物

五元杂环恶唑及其衍生物是药物设计中普遍存在的一种特殊载体，其独特的刚性结构使取代基可以向适当方向延伸，从而发挥抗肿瘤活性。杂环化合物作为药物发现和合成中普遍存在的一类特殊骨架，对其进行研究对于探索抗癌新方法和寻找新型抗肿瘤药物具有非常重要的意义。基于恶唑衍生物设计新型抗肿瘤药物是目前药物化学中常见的方法之一，这种方法合成成本低，周期短，易操作且易于放大，在分子水平上优化产物结构和提高其生物活性。

2 抗肿瘤药物的不良反应

近年来，分子靶向药物因其靶向性强、安全性高、毒副作用小等优点，已广泛用于肺癌、结直肠癌、乳腺癌等各种类型肿瘤的治疗。然而，随着分子靶向药物的长期应用，其不良反应问题也日益凸显，如皮肤毒性、血液学毒性、胃肠道毒性、神经系统毒性、呼吸系统毒性及肾毒性等。其中，皮肤毒性是分子靶向药物最常见的不良反应。

2.1 皮炎

2.1.1 药物种类。

常见分子靶向药物包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）类和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂。其中，EGFR-TKIs 类是目前抗肿瘤药物中最具代表性的分子靶向药物。

2.1.2 分子靶向药物相关皮炎的发病机制。

皮肤屏障功能异常是导致分子靶向药物相关皮炎发生的主要原因，包括角质层屏障、皮脂膜屏障及微环境屏障等。角质层和皮脂膜在表皮细胞保护中发挥着重要作用，当角质层受损或皮脂膜受损时，细胞外液渗透到皮肤，可引起局部炎症反应，包括刺激性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎等。

2.1.3 皮肤免疫学机制。

表皮生长因子受体（EGFR）及其配体（EGFR-TK）是皮肤屏障功能和抗肿瘤免疫应答中关键的调控因子，在抗肿瘤作用中发挥重要作用。当表皮细胞完整性受损或脂质成分暴露时，会导致角质层和皮脂膜功能障碍。

2.2 心脏毒性反应

大分子单克隆抗体在传统治疗手段中应用较少，具有广谱的抗肿瘤效应，但是在细胞毒性和心脏毒性方面有较大风险，可能会引起心脏毒性。在小分子TKIs 中，阿霉素、表柔比星、氟尿嘧啶等已经上市，但临床应用仍较少；卡培他滨已在欧洲上市并应用于一线治疗。小分子TKIs 虽然相对传统治疗手段副作用较少，但是其心脏毒性也不容忽视，主要表现为心肌缺血和心肌损伤。

3 小结

肿瘤已经成为人类最大致死原因，发病率与死亡率均呈持续上升趋势。基于目前恶性肿瘤的治疗，传统化疗药物已不能完全满足临床需求。新型抗肿瘤药物靶向特定部位，一定程度上减少了毒副作用，显著改善了肿瘤患者的死亡率和不良预后。恶性肿瘤的治疗仍然是一个医学难题，一直以来，抗肿瘤药物的研究和开发是肿瘤医学的研究热点。随着肿瘤治疗临床实践的快速发展及新技术的不断革新，肿瘤医学正向精准化、个体化治疗的方向转变。靶向药物、免疫治疗药物及基于新兴制剂技术药物等新型抗肿瘤药物不断涌现，为肿瘤患者提供了新的药物治疗选择。另外，不同药物靶点或作用机制的巧妙组合的药物也是药物研发的热点，以实现抗肿瘤治疗增效、降低不良反应、改善肿瘤组织和细胞对药物的敏感性、抵抗多药耐药等作用，从而优化药物联用的效果，并为患者提供一个疗效更优而不良反应更小的治疗策略，极具临床应用前景。